David A. Leigh，英國皇家科學院院士，蘇格蘭皇家科學院院士，歐洲科學院院士，英國皇家學會教授，上海華東師範大學特聘教授、博士生導師。1984年本科畢業於英國謝菲爾德大學；1987年在英國謝菲爾德大學獲得博士學位，導師J. F. Stoddart教授（2016年諾貝爾化學獎得主）；1987–1989在加拿大國家研究委員會從事博士後工作。自1989年開始在曼徹斯特理工大學（MIST，現更名為曼徹斯特大學University of Manchester），展開獨立的研究工作，後來歷任英國華威大學（University of Warwick）講座教授，英國愛丁堡大學（University of Edinburgh）福布斯講座教授。在2012年，返回曼徹斯特大學任Samuel Hall爵士講座教授；自2017年起，任華東師範大學特聘教授。
Leigh教授作為人工仿生分子機器（Molecular Machinery）、分子拓撲學（Chemical Topology）方向的奠基者，自2000年以來課題組在該方向共發表Nature、Science文章14篇，Nat. Chem.、Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.文章16篇以及 Angew. Chem. Int. Ed. 和 JACS 近一百篇。總引用數量超過23,000次，H因子89。此外，他還擁有一項吉尼斯世界紀錄（詳見後文）。同時，該團隊在華東師範大學的課題組也一直都在招聘對該方向有興趣且願意投身科研事業的博士後、研究助理（點擊閱讀詳細），歡迎各位英才加入。
David Leigh教授（左）與張亮博士（右，[email protected]）。圖片來源：Leigh教授課題組
下面以最近的近年來工作為基礎，簡單介紹Leigh教授在分子機器和分子拓撲學方面取得的成果。
分子機器—合成子和機械臂 （Synthesizer & Robotics）
分子機器，類似於宏觀概念上的機器，是指在分子級別可以通過能量轉化實現某種特定功能的機器，也是構築分子機器人（Molecular Robotics）的基礎模塊。分子機器的運轉依賴於各組分之間的組裝方式與相對運動，不同於人造機器依賴牛頓力學的基礎原理，分子機器則需要以量子力學為參考標準，兼具自組裝、準確可控、能量驅動選擇範圍廣等多個優勢。自從分子機器的概念提出以來，模仿宏觀機器（Technomimetic）以合成更加複雜的分子機器以及模仿生物分子機器開發仿生分子機器（Biomimetic）一直是該領域的兩大研究方向。2016年諾貝爾化學獎頒給了Jean-Pierre Sauvage、Sir J. Fraser Stoddart、Bennard L. Feringa三位科學家以表彰他們在分子機器領域的貢獻，這同時也是對分子機器研究潛力的極大的認可。
Leigh課題組報道合成了首例可以構築特定序列三肽的人工小分子機器（圖1a-b）。該合成子在概念上模擬了核糖體合成蛋白質的過程，通過控制氨基酸的引入位點，大環分子臂上的硫醇基團可依次與軸上的氨基酸片段反應，並被轉移到大環分子臂上，最終合成具有特定序列的三肽（Science, 2013, 339, 189-193）。在此基礎上，在軸上引入接枝了亮氨酸的聚苯乙烯片段，分子機械臂可以依次與這些底物片段發生反應生成有機低聚物，最終摺疊成具有手性的螺旋結構（圖1c），通過該方法構築的螺旋結構可以用於不對稱催化Julia-Colonna 環氧化反應（Nat. Nanotechnol., 2018, 13, 381-385，點擊閱讀詳細）。這些研究結果證明了分子機器不僅可以準確控制肽段的合成，還可以複製和保留聚合物的長度信息。
圖1. (a) 合成子化學結構示意圖；(b) 可以按照特定順序合成三肽的合成子；(c) 可以催化不對稱Julia-Colonna 環氧化反應的分子機器的組裝。
Leigh課題組還一直致力於通過模擬生物體中轉運蛋白（Kinesin等）的工作原理，設計與合成具有選擇性運送目標分子的“機械臂”（圖2a）。通過組合幾種分子機器功能，便可實現分子機械臂對於目標分子的搭載、轉運和卸載等可序化的系列操作。其中，目標分子的搭載和卸載分別通過二硫鍵的生成和斷裂實現，而“放置”目標分子的過程則得益於腙鍵的形成（Nat. Chem., 2016, 8, 138-143）。2017年，Leigh與合作者通過改良分子機械臂的設計，將原有的底物釋放位點改為具有不同手型的催化活性位點，實現了“一鍋法”合成四種非對應異構體（圖2b）（Nature, 2017, 549, 374-378，點擊閱讀詳細）。該分子機械臂式是首例基於程序化調控從而實現不同功能的分子機器，該研究工作為未來“分子機器人”的發展奠定了堅實的基礎。
圖2. (a) 分子機械臂搭載、轉移和卸載過程示意圖；(b) 具有活性催化位點的分子機械臂。
分子馬達（Molecular Motor）
分子馬達（Molecular Motor）是一種將能量（如化學燃料、光能）轉化為納米力學運動的可定向移動的分子機器，具有做功和驅動系統不平衡的能力，也是人類賴以生存的ATP合成酶的工作模式。不同於宏觀馬達的運動原理，許多生物分子馬達的運轉基於棘輪機制（Ratcheting Mechanism）。David Leigh 課題組提出了一種新的由酸鹼變化調節的能量棘輪機制，基於這種機制，他們構建了人造分子馬達，通過酸鹼交替變化引起分子馬達的定向旋轉以及線性分子泵對底物的定向運輸。同時，通過引入化學燃料使得體系酸鹼週期性改變，從而實現了以化學燃料驅動分子馬達的定向運動，這一過程真正意義上模擬了生物分子馬達在生物能的驅動下定向運動的過程（Science, 2017, 358, 340-343，點擊閱讀詳細）。
圖3. 兩種轉動分子馬達及一種線性運動分子泵示意圖
除此之外，Leigh課題組還首次利用了信息棘輪作為驅動力，以Fmoc作為化學燃料，構築了同樣可以實現定向運動的分子馬達（Nature, 2016, 534, 235-240，點擊閱讀詳細）。該馬達結構首次實現了通過催化反應作為能量來源驅動分子層面定向運動的目標，真正意義上實現了對於ATP合成酶以及以ATP水解過程驅動的分子機器模擬，奠定了信息棘輪分子馬達在生物應用領域的基礎。
可調控的催化劑（Switchable Catalysts）
生物體中廣泛存在利用分子機器來實現不同生命過程的現象，比如體內的變構調節酶。生物調節酶激發了科學家對人造催化體系的研究，其中，外加刺激可以用來顯著改變化學反應的速率或立體選擇性。近些年，氫鍵催化作為化學合成的有利工具被廣泛研究。David Leigh 課題組描述了一種基於輪烷的可調控銨基催化劑，通過多種活化途徑調節有機催化反應的速率，包括亞胺離子、烯胺和三胺，甚至串聯亞胺烯胺過程（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 15775-15780）。進一步，他們又提出了一種新的由上述輪烷的三唑鎓基團作為陰離子結合催化劑，能夠原位生成離子中間體。因此，在該體系中存在兩種催化模式，即銨基催化劑（1-H+）和陰離子結合催化劑。這兩種不同的催化模式原則上可以按順序激活，使輪烷分子開關可以依次促進陰離子結合/銨基催化的過程（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9376-9381）。
圖4. 輪烷雙功能催化劑
行走分子（Molecular Walker）
2010年，Leigh課題組報導了首例化學合成的小分子線性運動的馬達，稱之為“Walker”（Nat. Chem., 2010, 2, 96-101）。這種由21個原子組成的分子有兩條“腿”，可以在一條有四個“觸角”的分子鏈上來回運動。這種運動方式的實現來自於對分子鏈和分子腳的合理設計，在不同的反應條件下它們的結合與分離都是動態可逆的。當反應條件在酸鹼中進行轉換時，Walker以“交替抬腿”的方式進行線性運動。該項研究的終極目標是人工合成一種能夠沿著聚合物鏈運輸貨物的線性馬達，從而模擬生物蛋白質馬達的運動。
圖5. 以“交替抬腿”的方式進行線性運動的行走分子
在2017年，Leigh課題組又報導了一篇酶催化的小分子Walker，通過酶催化的特異性反應可以使反應發生在鏈的特定位點，從而使Walker朝單向運動（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11998-12002）。這個雙鏈的Walker分子以羧酸為“腳”，可以與聚合物鏈（Track）上的羥基發生酯化和水解反應。Lipase AS酶催化選擇性酯解R構型的羧酸酯，對S構型的羧酸酯沒有活性。只有當Walker-Track形成環化之後酯解酶開始酯解，與此同時新的酯基形成，鏈上醇羥基構型發生翻轉，酯解酶繼續酯解，從而使Walker朝單向行進。
圖6. 基於酶催化進行線性運動的行走分子
分子拓撲學（Chemical Topology）
分子結存在於具有重要生理功能的生物大分子中，比如DNA和蛋白質等。為了闡述該類分子在分子層面的形成過程，以及其結構所帶來的潛在的影響及應用，David Leigh課題組提出了通過環狀多金屬螺旋體作為前體高效構築單分子結，特別是高維的分子結和複合分子結結構，並取得了諸多的進展。該課題組近來報道了迄今為止最高維的819分子簡單結和最複雜的紐數達9個結點的分子複合結。以該類扭結為研究對象，Leigh課題組進一步探索了分子結在模擬生物異構酶催化方向的應用。
2017年，Leigh課題組報道了一種由新設計策略製備的由192個原子連續組成的八個交叉點的分子結（819結）（Science, 2017, 355, 159-162，點擊閱讀詳細）。該策略以四個正八面體構型的亞鐵離子為模板，四條配體形成環狀螺旋體，然後通過閉環複分解（RCM）反應和鹼性脫金屬的反應，製備有機骨架的819分子結。該分子結由單晶衍射和核磁共振、高分辨質譜等手段進行了充分的結構驗證。這種製備分子結的策略在編織更高維度的分子結的方面具有革命性的里程碑意義，不僅提供了構築複雜結構的有效策略，也從化學的角度證實了在數學上發現的非交替結結構（即結點沿股線並不是通過上下交替的順序）。該819分子結被美國化學會（ACS）評選為“2017年度分子”之一（one of the “Molecule of the Year 2017” by the ACS），並且，這個分子結也被吉尼斯世界紀錄有限公司認定為世界上最緊的分子結，並獲頒證書。
圖7. 819分子結及吉尼斯世界紀錄證書
2018年，Leigh課題組報道了迄今為止最複雜的複合分子結的立體選擇性合成和表徵（Nat. Chem., 2018, 10, 1083-1088，點擊閱讀詳細）。利用合成819分子結類似的策略，六條配體以六個亞鐵離子為模板，形成了環狀螺旋體，然後通過RCM反應成環，形成兩種拓撲異構體。通過結晶的方法，成功的分離到了紐數達9的複合結。在這個工作中，作者通過精準的控制配體末端烯基的RCM連接方式，高效立體選擇性合成含有九個交叉點的最複雜的複合分子結。這個研究對於分子拓撲學在未來能源和材料方面的研究巨大的促進作用。由於其重要性，這個工作作為封面發表於Nature Chemistry 雜誌，而且被美國化學會（ACS）評選為“2018年度分子”之一（one of the “Molecule of the Year 2018” by the ACS ）。該工作的第一作者張亮博士也於2020年加入華東師範大學化學開展以單分子拓撲結構為基礎的新型編織材料的合成等相關工作。
圖8. 複合結的合成及當期Nat. Chem.封面
除了構築新型的分子結，Leigh課題組還進一步探索分子結的應用。2016年，Leigh課題組報道了人工合成“五葉結”分子模擬生物異構酶的催化性質。該研究表明這種分子結可以有效降低底物彈性鏈的自由度，從而製備用其他方法不能製備的構象分子（Science, 2016, 352, 1555-1559，點擊閱讀詳細）。該工作的一個亮點在於作為分子結模板的亞鐵離子可以被置換成鋅離子，而含有鋅離子的五葉結分子具有幫助斷裂溴代聯苯甲烷中的C-Br鍵形成碳正離子的催化作用。他們同時發現，形成的碳正離子可以作為路易斯酸促進邁克爾加成反應。這種分子內變構調控另一處位點催化活性的機制，與一些酶的作用機制非常類似。從而這項研究對探索DNA和蛋白質內分子結的形成以及功能具有開拓性的意義。這項研究被C&EN 作為亮點報道，並且被MIT的Swager教授在Synfacts專刊報道（Synfacts, 2016, 12, 911）。
圖9. 人工合成“五葉結”分子模擬生物異構酶的催化功能
導師介紹
David Leigh
https://www.x-mol.com/university/faculty/2423
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