與傳統的合成方法相比，多組分反應由於其步驟簡便、原子經濟性高，已逐漸成為學術界和工業界合成化學中的主流。近年來，藥物學家發現雙環[1.1.1]戊烷（BCP）化合物是新藥研究中具有重要生理活性的一類橋環骨架，並且在當前藥物研發領域中備受關注。國際製藥巨頭輝瑞、葛蘭素史克等公司均有多個包含BCP結構的新藥正在研發當中（圖1a）。作為苯環的生物電子等排體，BCP單元引入到藥物分子中，可以有效提高其脂溶性，細胞膜穿透性和藥物代謝穩定性，因此，可以預見此類結構將在新藥研發中被廣泛應用。
然而BCP骨架的合成過程較為繁瑣，現有的方法大多是先利用自由基加成（例如自由基鏈式開環反應）或親核加成（例如turbo格氏試劑或turbo氨基試劑）對[1.1.1]螺漿烷分子內C-C鍵進行開環（圖1b），以產生預官能團化的BCP中間體，接著通過多步傳統有機轉化或者金屬偶聯等得到目標產物。雖然這些多步合成策略已經被廣泛地應用於BCP目標分子的合成中，但大多都只能實現一類或者幾類特定BCP結構的合成，難以滿足目前工業界和藥化界的廣大需求。因此，通過設計新反應來開發更為簡潔高效的合成策略來構建結構多樣的複雜類藥物BCP分子具有十分重要的意義。
David MacMillan教授。圖片來源：Princeton University
2018年，美國普林斯頓大學的David W. C. MacMillan教授及其研究團隊報道了光氧化還原/Cu協同催化C(sp3)-N鍵的脫羧偶聯反應，即活化的烷基羧酸在光催化下產生烷基自由基，然後快速地被Cu催化劑捕獲，還原消除形成C(sp3)-N鍵（Nature, 2018, 559, 83–88，點擊閱讀詳細）。在此基礎上，他們設想能否利用光催化產生的烷基自由基來打開高張力的[1.1.1]螺漿烷中心C-C鍵，生成BCP橋頭自由基中間體，接著被Cu催化劑捕獲，通過快速還原消除實現三組分偶聯來構建BCP分子。然而，這一過程仍存在一定的挑戰：（1）光催化產生的烷基自由基必須有序地選擇性加成到[1.1.1]螺漿烷上；（2）Cu催化劑能夠成功地區分烷基自由基和BCP橋頭自由基；（3）考慮到生成的BCP橋頭自由基可能會進一步加成到另一分子[1.1.1]螺漿烷而引發BCP聚合，因此Cu催化劑需要具備快速捕獲BCP橋頭自由基的能力（圖1c）。
圖1. 研究背景及本文工作。圖片來源：Nature
最近，他們利用可見光氧化還原/銅共催化的[1.1.1]螺漿烷三組分自由基偶聯策略，成功地實現了類藥分子BCP的一步法模塊化合成（圖1d）。該策略能夠實現一系列不同類型自由基（例如烷基、α-酰基、三氟甲基和碸基等）與多種親核試劑（大於10類親核底物）的三組分交叉偶聯。這種新開發的方法底物適用性廣、反應條件簡單，利用市售的催化劑即可快速構建一系列難以用標準手段製備的BCP骨架。相關成果發表在近期Nature上。
鑑於以上分析，作者提出了可能的反應機理。在可見光照射下，光催化劑Ir(ppy)31 (ppy = 2-phenylpyridinato)被激發為三重激發態*IrIII絡合物2，2具有強還原性，將自由基前體3進行單電子還原得到自由基
4，該自由基與[1.1.1]螺漿烷進行快速的自由基加成得到BCP自由基中間體6，隨後被Cu(II)配合物7捕獲形成三價Cu(III)配合物8，高價態的Cu物種8經過還原消除得到三組分偶聯產物9和Cu(I)物種。該Cu(I)物種和親核試劑10結合產生金屬Cu(I)配合物11，被高價Ir催化劑12氧化完成催化循環（圖2a）。作者使用活化的烷基羧酸和氮雜吲哚10作為模板底物對三組分偶聯反應條件進行了摸索，最終發現，乙酰丙酮作為銅配體對反應至關重要，幾乎可以完全抑制兩組分偶聯副產物的生成。由此得到最優的反應條件：商品化的Ir(ppy)3作為光氧化還原催化劑，Cu(acac)2作為金屬偶聯催化劑，3當量的BTMG作為鹼，二氧六環作為溶劑，在藍光照射下能以80%的產率生成三組分偶聯BCP產物（圖2b）。
圖 2. 金屬光氧化還原催化的[1.1.1]螺漿烷三組分偶聯的設想及反應優化。圖片來源：Nature
在最優條件下，作者對自由基前體的底物範圍進行了考察（圖3），結果表明該反應具有廣泛的底物適用範圍。烷基羧酸作為自由基前體，一系列一級羧酸（13）、二級鏈狀羧酸（14-15）以及二級環狀羧酸（四元環-七元環，16-22）都能夠以較好的收率（45-77%）得到目標產物。甚至三級底物（23-30），也能夠以中等至較高的收率（50-80%）得到所需的三組分偶聯產物，且這些產物均帶有季碳中心。值得注意的是，該方法能夠兼容藥物分子中常見的脂肪族雜環，例如氧雜環丁烷（24）、氮雜環丁烷（13、16、25）、四氫吡咯（19）和哌啶（
20、28）。隨後，作者進一步將自由基前體擴展到羧酸之外，結果表明活化的烷基溴化物，例如α-羰基溴化物和苄基溴化物（31-34）都能夠兼容該反應，以中等至優異的收率（46-85％）得到目標產物。此外，市售的Togni試劑II（35，收率68％）也可以有效地實現[1.1.1]螺漿烷的氨基三氟甲基化；硫代磺酸（36）也能以41%的收率得到三組分偶聯產物。這些結果表明該策略在合成化學以及藥物化學等領域具有重要的應用價值。
圖3. 自由基前體的底物範圍。圖片來源：Nature
接下來，作者對親核試劑的底物範圍進行了考察（圖4）。值得注意的是，幾乎每類與醫學相關的N-雜環化合物，例如氮雜吲哚（37-39）、吲唑（40、41）、苯並咪唑（42）、氮雜吲唑（43、44）、吲哚（45、46）、咔唑（47、48）、吡咯（49、50）、吡唑（51）以及惡唑吲哚（52）都能夠兼容該反應，以中等至優異的收率（46-81%）得到目標產物。此外，其他各種N-親核試劑，例如酰胺（
53、54）、苯胺（55-57）、亞胺（58）、磺酰胺（59、60）都能夠以中等至較好的收率（48-80%）得到三組分偶聯產物。其中腈（46）、芳基溴化物（37）、酮羰基（50）等官能團都能夠耐受，這對於進一步的合成是十分有用的。另外，作者還將該反應拓展到含P-和含S-親核試劑（61-63），均能夠實現這一轉化。
圖4. 親核試劑的底物範圍。圖片來源：Nature
為了證明該方法的實用性，作者將該方法拓展到天然產物和藥物分子的BCP後期修飾（圖5）。如圖5a所示，可以將帶有含氮吲哚的BCP單元直接安裝到市售的類固醇上（64、65）；還可以對藥物吉非貝齊進行修飾，以70%的收率得到66。為了進一步表明BCP結構在藥物研發中的潛力，作者利用發展的三組分偶聯技術、酯水解以兩步86%的收率成功地合成了藥物分子indoprofen的BCP衍生物67。接著，作者使用氨基甲酸叔丁酯作為親核試劑，僅用兩步就能以克級規模合成三氟甲基雙環[1.1.1]戊胺鹽酸鹽68，然後進行酰化就能得到leflunomide的BCP衍生物69。隨後對其生物活性進行了測試。令人驚喜的是，經BCP修飾的leflunomide衍生物69的藥物代謝穩定性得到了顯著的提高。
圖5. 天然產物和藥物分子的後期BCP修飾及BCP藥物分子的合成。圖片來源：Nature
總結
David MacMillan教授課題組發展了一種全新的途徑來實現BCP的一步法模塊化合成，這種新的反應體系打破了現有合成BCP分子的壁壘，通過引入光氧化還原/銅協同催化，極大地拓展了BCP的底物應用範圍，有望系統地簡化藥物候選物的合成路線，從而加速藥物結構-活性關係研究的進程。這無疑是一項令廣大藥企歡欣鼓舞的成果，可以預見，該方法學將在未來的藥物研發領域中具有非常廣闊的應用前景。
Copper-Mediated Synthesis of Drug-like Bicyclopentanes
Xiaheng Zhang, Russell T. Smith, Chip Le, Stefan J. McCarver, Brock T. Shireman, Nicholas I. Carruthers, David W. C. MacMillan
Nature, 2020, DOI: 10.1038/s41586-020-2060-z
（本文由無問西東供稿）
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