新冠病毒引發的疫情將AI從幕後推向臺前，並加速相關技術和應用落地，醫療進入智能化。除了幫助診斷、病毒溯源外，最新消息顯示，AI還在發現抗生素上大顯身手。
MIT生物工程師Jim Collins領導的研究團隊用深度學習模型發現了超強抗生素halicin，可對抗“無法治癒”的細菌分子。該研究發現於2月20日登上全球自然科學研究領域最著名期刊之一《細胞》的封面，並同時發佈在《自然》雜誌和《MIT新聞》官網上。
Jim Collins表示：“我們希望藉助AI的力量開創抗生素藥物發現的新時代。halicin是迄今為止，人類發現的最強大抗生素之一，它對於大量抗藥性病原體展示了顯著的活性。”
超級抗生素halicin
halicin的命名取自美國科幻電影《2001太空漫遊》（2001: A Space Odyssey）裡智能計算機的名字HAL。一度作為潛在糖尿病藥物的halicin，在實驗室測試中，殺死了世界上許多最讓人束手無策的致病細菌，包括一些對所有已知抗生素都有抗藥性的菌株。
為了測試halicin在活體動物中的有效性，研究人員用老鼠進行試驗，發現：Halicin能消滅一系列抗藥性細菌，其中包括鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）和腸桿菌科（Enterobacteriaceae），這兩種細菌是世界衛生組織列為新抗生素靶標的三種高優先級病原體(如下圖所示)中的兩種。其中，多耐藥的鮑曼不動桿菌被稱為監護室的噩夢，已經感染了許多駐紮在伊拉克和阿富汗的美軍士兵。人類迫切需要新抗生素對付它們。
作為抗生素，halicin與其他抗生素又不同。抗生素產生殺菌作用主要有4種機制，即：抑制細菌細胞壁的合成、與細胞膜相互作用、干擾蛋白質的合成以及抑制核酸的複製和轉錄。
但halicin的作用機制是非常規的，初步研究表明，halicin通過破壞細菌在細胞膜上維持電化學梯度的能力來殺死細菌。當梯度破裂，細胞將死亡。研究人員說，這種殺傷機制可能會使細菌難以產生抗藥性。（關於抗藥性，以抗生素環丙沙星為例，細菌在1-3天內就會開始對抗生素環丙沙星產生抗藥性，30天后，細菌對環丙沙星的抗藥性是實驗開始時的200倍）
而在最初的動物試驗中，halicin似乎具有較低的毒性，並且具有很強的抵抗力。Collins表示：“在實驗中，對其他抗生素化合物的抗藥性通常在一兩天內出現。但即使經過30天的檢測，我們也沒有發現對細菌對halicin表現出任何抗藥性。”
超級抗生素是如何被發現的？
為找出抑制大腸桿菌生長的分子，Collins帶領MIT團隊開發了一個深度神經網絡（一種受大腦架構啟發的人工智能算法），可以以原子為單位學習分子的屬性。
研究人員使用了2335個已知具有抗菌活性的分子，包括大約300種已獲批的抗生素和800種從植物、動物和微生物中得到的天然產物來對該神經網絡進行訓練。
通常訓練機器學習，我們需要提供一個數據集，在這種情況下是輸入分子的組成部分與結構，讓機器學習，之後去搜索特定的結構或分子類，但是研究人員此次開發的深度神經網絡沒有這樣做，而是訓練模型尋找具有特定活性的分子。
MIT人工智能研究員、該研究的合著者Regina Barzilay表示，該算法學習預測分子功能，而不需要對藥物如何起作用做出任何假設，也不需要標記化學基團。
【特別說明：儘管人工智能在這之前已被用於協助發現抗生素的其中部分過程，但這是第一次在沒有使用人類任何先前假設的情況下，從0開始讓AI去識別全新的抗生素種類。這種方式讓AI能夠學習人類專家未知的新模式。】
訓練完成後，研究人員用該模型在一個名為“藥物再利用中心”（Drug Repurposing Hub）的庫中進行分子篩選，這個庫包含約6000種正處於研究階段的對抗人類疾病的藥物分子。讓模型去預測哪種分子能有效抑制大腸桿菌，並挑選出那些看起來和常規抗生素不一樣的分子。
從模型挑出的分子中，研究人員選出約100個候選分子進行物理試驗。結果找出halicin，並證實它是一種有效的抗生素。隨後，研究小組從擁有約15億化合物的ZINC15數據庫中篩選出超過1億個分子的結構。僅用三天，從23組候選名單中，物理測試確定了8種具有抗菌活性的分子，它們的結構均不同於已知抗生素。其中兩種化合物對廣泛的病原體有很強的活性，甚至可以克服大腸桿菌的抗藥性菌株。
研究人員現在計劃進一步測試這些分子，並將從ZINC15數據庫中篩選出更多具有抗菌活性的分子。
深度學習模型揪出超級抗生素背後的意義
這種開創性的機器學習方法標誌著抗生素髮現乃至更普遍的新藥研發方法發生了範式轉變。
賓夕法尼亞州匹茲堡大學的計算生物學家Jacob Durrant 表示，此項研究意義非凡，研究團隊不僅確認了候選分子，同時還在動物實驗中驗證了有潛力的分子。更重要的是，這種方法具有一定的泛化性，可以應用於其他類型的藥物研究，例如用於治療癌症或者是神經退行性的疾病。
匹茲堡卡內基梅隆大學的一位計算生物學家Bob Murphy認為：“這項研究為使用計算方法發現和預測潛在藥物特性增添了一個很好的例子。”
這項工作更是當下急需，細菌對抗生素的抗藥性正在全球範圍內急劇上升。英國時任首席醫療官Sally Davies曾在去年5月發出嚴厲警告：“如果不採取任何抗微生物耐藥性措施，預計到2050年，全世界每年將有1000萬人喪生。”過去幾十年裡，雖然研發人員使用多種傳統方法挖掘新的抗生素，但結果是一遍又一遍地發現相同的分子，尋找到新的途徑發現有效抗生素迫在眉睫。
當下，該研究團隊希望能與外部組織或者公司合作，進一步研究halicin，以期用於臨床試驗。他們還計劃使用深度學習模型來設計新的抗生素，並優化現有的分子。例如，他們可以訓練模型以添加使特定抗生素僅針對某些細菌的功能，從而防止其殺死患者消化道中的有益細菌。
期待類似AI研究方法應用於抗病毒藥物的研發或更多其他領域，相信其對人類的生命進程有深遠的意義。
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