由於耐藥細菌的迅速出現，如何尋找新的抗生素是當前科學家一直面臨的難題。2020年2月20日，Cell 以封面文章的形式發表了題為：A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery 的研究論文，論文報道了麻省理工學院Jim Collins領導的研究團隊利用深度學習模型發現了超強抗生素halicin。halicin與常規抗生素在結構上有所不同，展示了前所未有的廣譜抗菌能力，可以消滅一些世界上最危險的細菌。
自青黴素出現以來，抗生素已經成為現代醫學的基石。然而，隨著時間的推移，細菌會逐漸產生對抗生素的耐藥性，這就需要藥物研發工作者不斷開發新的抗生素。但現實情況是，由於缺乏經濟激勵，私營藥企在新抗生素的發現上收效甚微，使得抗生素的問題越發嚴重。曾有研究預測，如果不立即採取措施開發新的抗生素，到 2050 年，因耐藥感染而死亡的人數將達到每年 1000 萬人。
從歷史上看，抗生素主要是通過從土壤微生物中篩選可以阻止病原菌生長的次級代謝產物而發現的。大多數臨床上使用的抗生素，包括β-內酰胺，氨基糖苷，多粘菌素和糖肽等都是通過這種方法得到的。通過增加效力，降低毒性和避開耐藥性等方式，半合成這些化合物的衍生物，可以擴充臨床抗生素庫。另外還發現嘧啶，喹諾酮，惡唑烷酮和磺胺類的全合成抗生素可以提升臨床效用，並且對相同的性質可以繼續優化。
然而，在過去的幾十年裡，研發人員使用傳統的方法尋找新的抗生素時，總是重複地找到相同的分子，因此新抗生素的發現步履維艱。在此背景下，研究人員轉而從包含大規模化學分子的文庫中挖掘新的抗生素，由於之前計算方法和計算資源的限制，人們並沒能發現新的臨床可用抗生素。隨著人工智能等新技術的發展，解決這個問題的時機已經成熟。
近日，由麻省理工學院合成生物專家 Jim Collins 領導的研究團隊研發一種開創性的機器學習方法，該方法首次在沒有使用人類任何先前假設的情況下，短短几天內從1.07億個分子的文庫中篩選出強大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括結核病和被認為無法治癒的菌株。該研究已封面論文形式發表在國際頂尖學術期刊 Cell 雜誌。
具體來看，這種模型能夠自動學習不同藥物分子裡的結構，不但可以掌握這些分子的不同位置是否存在特定的化學基團，還能夠預測這些分子的特性。隨後，研究人員們給這種模型提供了2335個用於模型學習的不同分子，這些分子中有美國FDA已經批准的藥物，也有不少具有廣泛生物活性的天然分子。研究人員們希望在訓練之後，這種模型能夠學會識別能有效殺死大腸桿菌的藥物。
訓練完畢後，是檢驗這套機器學習模型學習能力的時候了。研究人員們使用Broad研究所的一個化合物庫，讓這套模型從其中6111個分子裡，尋找具有潛在抗菌潛力的分子。從中，這種模型認為一個分子具有很強的抗菌活性。有意思的是，這種分子原先是作為一種糖尿病藥物而開發出來的，在結構上和已有的任何一種抗生素都明顯不同。後續的一些研究，也表明該分子對人類細胞的毒性較低。
參考電影《2001：太空漫遊》中虛擬人工智能系統HAL的名字，研究人員將這個分子命名為halicin。隨後，他們在培養皿裡測試了halicin對多種耐藥菌的殺菌效果，而結果令人欣喜！除了銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，一種難治的肺部病原體）之外，halicin對所有測試的耐藥菌都有殺傷作用。
在小鼠試驗中，該分子也對多種病原體顯示出抑制生長的特性，包括艱難梭菌菌株、鮑曼不動桿菌和結核分枝桿菌，它們都具有“泛耐藥性”，並且迫切需要新的抗生素。值得注意的是，世界衛生組織已將鮑曼不動桿菌定為最需要優先處理新抗生素的病原體之一。
基於以上這些結果，研究人員們指出，halicin具有廣譜的抗菌活性。而從機理上看，這是因為它能干擾細菌，不讓它們形成跨膜的電化學梯度。一般情況下，這種電化學梯度能協助細菌產生能量。如果沒有這種梯度，細菌就會死亡。研究人員們也提到，重塑電化學梯度的過程非常複雜，不是簡單的幾個突變就能完成的，因此這也最大程度上杜絕了耐藥性的產生。
利用這套系統，研究人員們進一步在另一個數據庫裡篩選了數億個分子，並從中找到了23個與現有抗生素結構迥異，且對人類細胞無毒性的潛在抗菌分子。這一篩選過程，只用了短短的3天時間。後續的研究也表明，其中8個分子的確有抗細菌的活性，2個分子的活性尤其強。科學家們也計劃繼續對這些分子進行研究和評估。
這項研究既提高了化合物鑑定的準確性和效率，突出了人工智能技術在早期抗生素髮現工作中可能發揮的重要作用。以色列理工學院的生物學和計算機科學教授Roy Kishony表示：
“這項開創性的研究，標誌著抗生素髮現乃至更普遍的藥物發現發生了範式轉變。”論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021
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