02.24 造一個病毒有多難｜大象公會科學頭條網

02.24 造一個病毒有多難｜大象公會

2020-02-24 23:06:58 大象公會

人類距離真正製造出一種「超級病毒」或者「人種病毒」有多近？

文｜徐子明

隨著新冠肺炎疫情的進展，一些古早的論調重新火了，比如第四軍醫大學一位流行病學老教授寫的奇書，《非典非自然起源和人制人新種病毒基因武器》。

該書從生物學的角度展開，看上去非常專業，對於一般讀者有門檻。作者徐德忠認為，非典病毒很可能經歷過人工改造，因為它遺傳物質的某些保守片段有異常變動，各種特性也與當時已知的其他冠狀病毒有區別。

作者還創造了一個叫「逆向進化」的概念。非典病毒在爆發初期威力很強，傳播一陣之後反而變弱了，說明它根本不適應在人類種群中生存。這在他看來，說明非典病毒不符合自然規律。

這些論點在當時具有一定的說服力。畢竟，非典過去很久，都沒有人在自然中找到過足夠相似的病毒。

直到2013年，石正麗團隊才發現中華菊頭蝠是非典病毒的貯存宿主。2017年，在雲南的黑暗山洞裡的一群蝙蝠身上，學者們發現了極為多樣的冠狀病毒天然基因庫。非典病毒的全部基因組組分都在這裡找到，它們之間可以像拼積木一樣互相重組，「組」出非典病毒，其中也包括徐德忠所說的所謂「非自然存在」的部分。

所謂「逆向進化」的概念更是有問題。任何演化生物學著作都會告訴你，進化實際上並不是從落後到先進的箭頭，只是向著更適應環境的方向進發。所以，非典病毒在人類身上呆不下去，退回到蝙蝠堆裡，也是完全可能的。

· 一點都不瀕危的中華菊頭蝠

該書雖然結論被推翻了，但豆瓣評分仍高達7.6，在新冠肺炎爆發後人氣猛增。這至少說明，「人造病毒」一說不僅僅是《生化危機》看多了的庸眾拍腦袋想出來的，不少受過良好專業教育的人士也在試圖論證它。

讓我們嚴肅認真地討論一下這種可能性。

「造病毒」不難，真的

生物技術眾多領域的發展速度都超過了摩爾定律。在2000年，測一個人的全基因組需要30萬美元，如今只需要幾百到幾千人民幣。

在實驗室，合成一段DNA序列已經是小菜一碟。科學家們成功合成了四條酵母染色體，把它們裝進酵母細胞裡可以正常工作。還有人從零開始，照著生殖道支原體合成了一種基因組完全人造的細胞生物。

在這個好時代，如果知道了基因序列，想照樣複製或者改編一個病毒，沒有其他附加要求（比如傳染性加強），並不太難。

· 人工改造的病毒用於消滅「超級細菌」

病毒無非是一段遺傳物質——DNA或者RNA，外面套了一層殼。後者是前者的產物，可以通過轉染細胞等方式獲得。所以編病毒，主要是編寫它的遺傳物質。

這個事情甚至連業餘選手都能做。實際上，全球不少「生物黑客」已經有條件這麼做了。

美國FDA規定了涉及基因編輯的人體研究都需要詳細備案，但如果一個人在自己家裡搞實驗，往自己身上試，卻沒有法律規定如何去管。

有了一定專門知識，鼓搗微生物的遺傳物質不難，而且不貴。

強大的「基因剪刀」CRISPR是你必不可少的利器，全套工具帶教程在網上僅售$169，可以DIY細菌基因。

原材料也不用愁。一些公司會生產化學合成的遺傳物質短片段，價格低廉，可以網購。用非常簡單的方法和足夠的耐心把它們連接在一起，就能造出病毒來。

2018年，加拿大的幾個學者用這種郵購的原材料，利用最簡單的實驗手段，幾個人用半年時間復刻出了當時人類合成出的序列最大的病毒——馬痘病毒，只花了不到10萬美元。

· 馬痘病毒感染細胞。圖源：Megan Desaulniers & David Evans

這個研究一發表就引起了恐慌：馬痘病毒是天花的近親，這意味著業餘選手也完全可能將其造出來。

如果你足夠有錢，有個公司叫SGI-DNA，他們生產的桌面式DNA打印機僅售6.5萬美元，一宿時間可以最多造出32條3600個鹼基對的序列。

哪怕不想自己從頭合成，也有很多其他的玩法。比如說，用$169的基因編輯工具加一些其他輔助，給現成的微生物加一個新基因，看看會發生什麼。

這些都是數十年來成熟的技術，並且已經便宜到可以當成愛好來玩。

生物黑客們之所以還沒有毀滅世界，原因主要有兩個。

一是大部分對人類有威脅性的病毒樣本都不向公眾開放，只有相應級別的生物安全實驗室才能獲得。很多技術細節沒有公開，操作也比較複雜。

另一個是，生物黑客並不想毀滅世界。真敢拿自己做實驗的瘋子吸引了大部分的媒體注意力，但他們是絕對少數。生物黑客主要是一群科學愛好者，大多有自己的社團組織，在公共的社區實驗室進行活動，頭面人物跟FBI有聯繫。

因此在世界範圍內，陰謀論從來都指向更加組織嚴密、面孔神秘的機構，比如軍方、科研機構，比如病毒實驗室。

· USAMRIID，隸屬於美國軍方的P4實驗室

這些機構多年來致力於折騰病毒，卓有成就。早在2002年，美國科學家就照著脊髓灰質炎病毒，完全利用無生命的化學物質合成了一批，在小鼠上傳染性和症狀幾乎與「原版」一樣。

然而，照著模板做病毒容易，但往某個特定方向改編病毒就要難很多。

讓病毒聽你的，不容易

病毒簡單而微妙，一點點調整就可能使它的致病特性大大增強，或者大大減弱。以人類目前的能力，還遠遠達不到讓病毒指哪打哪的水平。

還沒有人能夠從代碼開始原創一種全新病毒。不過在實驗室裡改造病毒，讓其某些方面加強，已經有很多成果。

這樣的研究有一個專有名稱，叫「功能獲得」（GOF）。它的對象多是流感、SARS、MERS等危險的病毒，通過人工改造模擬變異，看它們可能怎麼變強。

· 一種對於流感病毒進行GOF改造的研究

這些研究的首要目的並不是為了造更厲害的病毒，而是為了更瞭解病毒，理解並預測它們可能產生哪些突變、突變後如何感染人類，為疫苗和藥物研發提供基礎。

在天花病毒被銷燬前，人類已經在它的基因組上研究了十餘年，雖然沒有加強天花，但成功加強了它的一些近親，比如鼠痘。人們還發現數種方式，可能增強H7N9病毒。2011年富希耶等人制造出加強的H5N1病毒引發了恐慌，導致該病毒的研究停了一年多。

GOF研究存在巨大的倫理爭議，美國一度將其叫停數年，去年才低調恢復。如果病毒真從實驗室中逃逸，後果可想而知。但不研究，人類又很可能被病毒的下一個動作打個措手不及。

經歷過人工改造的病毒大多有一定的辨識性，比如出現了不該出現的基因、不該變化的片段變化了，或者其他違背自然演化規律的現象。

截至目前，新冠肺炎的病毒沒有發現明確的改造痕跡。它與其他已知冠狀病毒的遺傳物質和蛋白質骨架差異都不小（包括石正麗2015年論文提到的），與最接近的蝙蝠病毒RaTG13基因組差了4%以上。

· 4%的序列差異放在病毒上不算小。圖片來源：南京大學模式動物研究所

自然界形成的病毒之間會有各種細節的差異，這些差異經常是無意義的。GOF研究不太會去改造這些無意義細節，改動一般比較小且多帶有目的性。

對新冠肺炎病毒的研究結論更接近前者。它的序列與所有已知病毒都有許多細節差異，但沒有自然界不存在的新變異，即便是受體結合方面那個可疑的突變也存在於其他病毒中。

另外，病毒的自然演化是在它與宿主的互動中完成的。在這個過程中，宿主——人或其他動物——的免疫系統會給病毒留下一些痕跡，比如O-糖基化。這種痕跡在新冠肺炎病毒上也發現了。

同樣，一種新病毒的突然出現或突然變強也不能作為它不是自然形成的依據。

許多病毒都是突然登上人類歷史舞臺的，比如埃博拉，比如HIV和艾滋病，比如馬爾堡病毒。流感在歐亞大陸平凡地徘徊了幾千年，在1918年忽然大爆發。天花可能存在了數千年，但直到16世紀才開始快速傳播、變異，形成嚴重威脅。

在人類漫長曆史中的絕大多數時期，醫學分辨不同傳染病的能力極為有限。不管是哪國史料，都有大量被「瘟疫」二字一筆帶過，無法考證具體是哪種疾病的瘟疫。

· Plague一詞既指鼠疫，也泛指瘟疫

據《中醫藥防治非典型肺炎（SARS）研究（一）中國疫病史鑑》推算，中國從西漢至今發生過321起疫病流行。鄧拓在《中國救荒史》裡也進行過不完全統計，認為中國的瘟疫從上古至清，發生得越來越頻繁。比如說，周代只發生了1次有記載的瘟疫，而清代有74次。

這是由記載詳盡程度、政權治理能力決定的統計偏差。

如果非典和新冠肺炎發生在古代，很可能不會作為單獨的新型疾病，在史書上留下一筆。那些說「古代人打獵、吃野生動物的多了去了，也沒發生這樣的疫情」的，對此顯然缺乏基本概念。

製造「人種病毒」可行嗎？

還有一種甚囂塵上的陰謀論，說新冠肺炎和非典都是針對中國人制造的「人種病毒」，感染中國人的能力要遠遠高於其他人。

一些科普讀物會告訴你，這沒有可能，因為人類的「人種」是一條極為模糊的界線。

即便基因檢測說你是99.7%的中國北方漢族，這也不意味著你就是「純種漢人」。從基因的角度看來，根本不存在「純種漢人」。人類的歷史基本上是一部混血史。

根據不同的研究，中國人大致可以分成四個遺傳族群：北方，江南，華南，西南。很多遺傳因素，中國內部的差異甚至比東亞人和非洲人平均水平的差異還要大。

· 中國從南到北，一些基因位點的遺傳差異。圖片來源：[1]

那麼商業基因檢測中的「北漢」和「南漢」之類的遺傳標籤是怎樣得出來的呢？這種方法叫標杆樣本。

通俗地說，假設要找「北漢」，就找一個特定地方的人作為樣本。樣本相對遠離如今的北方少數民族，帶有典型北方漢族的遺傳特徵，比如說父系Y染色體O2比例60%以上、母系線粒體N在50%以上。然後，把這些人作為標準的「北方漢族」樣板，去和別人對比。說你是99.7%的中國北方漢族，是指你和這個樣板的相似性。

中國人內部的多樣性為設計「人種病毒」製造了困難。不過，生物學上仍有更多值得討論的因素。

「人種」本質上是頻率的學問。它不是一條明晰的界線，但在很多基因變異上，種族和種族之間仍有很大的統計學差異，甚至在同一個種族內部的不同族群間也存在這種差異。除了基因本身，在基因的表達上，這種頻率差異也大量存在。

比如說，藏族人的「高原基因」EPAS1某個罕見突變的攜帶率在80%以上，它能幫助人更好地耐受低氧環境。漢族人的攜帶率不到10%。

也有研究發現，88%的中國人和日本人攜帶EDAR基因的一個特定突變，它造就了典型東亞人又粗又垂的直髮。這個突變在歐洲人身上基本看不到。

· 東亞人的頭髮橫截面面積平均比非洲人大30%，比歐洲人大50%

人類有些更隱秘的遺傳特質也存在著類似的效應。中國人身體裡面某個不知名的蛋白質可能比白人平均水平多一倍，而它恰好是某種病毒打開你身體的「鑰匙」。所以理論上的確存在某種病毒更容易感染某個族群，或者表現更烈性的可能。

歷史上有過這樣的案例，天花就是一個。

天花存在著「種族偏好」，跟天花共存越久的民族，整體對它免疫力越強。西班牙人帶來的天花曾經導致美洲原住民大規模死亡，差點造成種族滅絕。

滿清入關後也比當時的漢人更容易死於天花。中國的本土天花毒株可能從唐代就存在於漢族地區，它的威脅性一直在緩慢地降低，最後主要感染兒童，才被當時的醫師誤認為是「胎毒」。但當滿族和蒙古族進入漢族地區，天花威脅他們的成年人，對皇室政治產生了極大影響。

· 順治皇帝可能死於天花

如果真有狂人要利用這些特點搞種族滅絕，雖不能做到精確，但也能提高不少效率。

一些人正是模糊地認識到了這點，因而選擇相信陰謀論。

關於新冠肺炎，最近的一項研究成為謠言來源。它說的是，新冠肺炎的病毒主要攻擊細胞上的ACE2受體蛋白，而這種蛋白質在亞洲男性肺部的表達比其他人多好幾倍。所以，新冠肺炎可能在亞洲人身上最嚴重。

病毒入侵人體的機制類似鑰匙開鎖，病毒自帶的「鑰匙」如果跟人體細胞上的「鎖」匹配，就能「打開」這個細胞。

非典和新冠肺炎病毒開的都是同一把鎖：ACE2受體。

人們對於這個ACE2受體的瞭解還很少。「生成」它的基因在X染色體上，按理說應該是女性身體裡更多，但實際似乎是男性更多。

這項研究確實發現ACE2受體在亞洲男性肺部表達最高，是其他人平均水平的5倍。問題是，它一共只找了8個人，其中只有1個是亞洲人。

· 圖片來自該研究。該研究並非正式發表的經過同行評議的論文，只是預印本，是科研的「踩點工作」

ACE2是否有影響還需要更多研究。幾天前，中科院一個團隊也發佈了論文（預印本），結論正好相反。

他們通過兩個方式估算了不同人群中ACE2受體的表達水平。一個是千人基因組計劃（1000 Genomes Project），這個數據庫一共有2504個不同種族的人的全基因組數據。另一個是癌症基因組圖譜（TCGA），有一千一百多例來自各國的肺癌樣本。

結論是，不管在肺，還是在其他人體組織中，都沒發現亞洲人的ACE2受體表達更高；東亞人的這個蛋白本身和別的種族的人也沒什麼區別。

目前這兩篇論文都未正式發表，也沒有確切結論。不過，不會有人根據一個尚未研究清楚的要素去設計「人種病毒」。

即便「ACE2假說」成立，針對性地開發「人種病毒」也極為困難。

病毒是不確定性之源，沒那麼聽人類的。即便是作用於同一把「鎖」的病毒，具體的作用機制和細節也千差萬別，照著「鎖」配「鑰匙」很難實現。

人體的任何生理活動都不是一個基因、一個蛋白質決定的，還有基因和基因、蛋白和蛋白之間的關係，以及更多複雜的因素，影響病毒的效果。

按照人種定製病毒，現在的技術水平還做不到。

有關新冠肺炎的陰謀論缺乏證據，缺乏科學支持，而且高估了人類的科技水平。仰仗陰謀論做決策，會耽誤防疫抗疫的進程。

不過，公眾乃至專業人士對科技濫用的擔憂從來就沒有停止。它時刻提醒著我們，人類距離真正製造出一種「超級病毒」或者「人種病毒」是多麼接近。

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[31]NIH Lifts Funding Pause on Gain-of-Function Research

https://www.nih.gov/about-nih/who-we-are/nih-director/statements/nih-lifts-funding-pause-gain-function-research

[32]Biohackers are about open-access to science, not DIY pandemics. Stop misrepresenting us

[33]https://www.statnews.com/2018/06/04/biohacker-open-access-science/

[34]A Biohacker Regrets Publicly Injecting Himself With CRISPR

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/02/biohacking-stunts-crispr/553511/

[35]How Canadian researchers reconstituted an extinct poxvirus for $100,000 using mail-order DNA