隨著新冠肺炎疫情的進展，國家先後制訂了6版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，我們在關注每一次指南更新用藥的同時，對於潛在有效藥物臨床應用中的監護重點，以及可能引發的藥品不良反應也應倍加重視。目前有關新冠肺炎患者出現肝損傷的病例報告很多，那麼新冠肺炎患者引發肝損傷的機制是什麼？指南中哪些治療藥物會引起肝損傷？肝損傷時藥物的劑量如何調整？出現肝損傷後如何治療？今天就站在藥師角度就跟您一起探討。
圖一 近期已發表的有關肝損傷研究成果
新冠肺炎患者引發肝損傷的機制是什麼？
推測一 細胞因子風暴
最近有關新冠肺炎的報道，我們常聽到"細胞因子風暴”，細胞因子風暴（CytokineStorm）也稱作炎症風暴，是一種人體過激的免疫反應。簡單來說，當人體被病原體入侵，入侵部位的免疫細胞快速釋放釋放大量“通訊信號”（細胞因子），動員全身的免疫細胞參戰支援，向敵人（入侵病原體）發起猛攻，一旦細胞因子釋放過度，使得病變部位的血管通透性增大（為了募集免疫細胞），致使病原體更容易地進入血管，同時也加速了血管中液體的外滲，從而破壞組織。正可謂“殺敵一千，自損八百”。不但導致肺的損害，還會累及肝臟、腎臟、心肌等重要器官。細胞因子風暴的發生是新冠肺炎輕症患者走向重症的轉折點。
肝損傷的病理基礎是炎症，目前認為，肝臟炎症反應的信號通路要經歷誘導物→感受細胞→炎症介質→肝組織這4個步驟[4]。細胞因子風暴的啟動，也在一定程度上助推了肝臟炎症的發生。相關研究證實了SARS感染的患者和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）感染者均存在肝損害，且細胞因子風暴也是SARS和MERS感染患者的主要致死原因。因此，推測新冠病毒感染患者的肝損傷機制和細胞因子風暴有關。
推測二 新冠病毒致使膽管細胞損傷
早期研究發現，新冠病毒和2003年的SARS病毒一樣，是通過識別血管緊張素轉化酶2（ACE2）蛋白進入人體細胞的，ACE2是新冠病毒侵入人體的“密碼鎖”。復旦大學附屬中山醫院團隊，對健康肝臟組織中ACE2的細胞類型特異性表達情況進行了評估[2]。研究結果顯示，肝細胞只有大約2.6%會表達ACE2，表達的水平偏低；而膽管細胞表達ACE2則達到59.7%。因此，該團隊分析認為新冠肺炎患者出現肝功能異常，可能不是由於病毒與肝細胞結合，而是由於病毒與膽管細胞結合致後者功能障礙，而膽管上皮細胞在肝再生和免疫反應中發揮著關鍵作用。這項研究成果為揭示新冠肺炎患者肝損傷的機制提供了可靠的臨床依據。
推測三 藥物誘導
肝臟是人體“能量代謝中樞”，不僅承擔著脂肪、蛋白質、糖類的代謝及轉化功能，也是藥物代謝與轉化重要場所。《新型冠狀病毒診療方案（試行第六版）》[5]中提到，要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、噁心、嘔吐、肝功能損害等不良反應。藥物性肝損傷也是臨床最常見的不良反應之一。第六版診療方案中推薦的五種抗病毒藥物均有肝損傷的不良反應報道，加之在新冠肺炎治療中均較大劑量應用，不良反應的發生率就大大增加。
在把握用藥與劑量的同時，藥物間相互作用也是導致藥物性肝損傷風險增加不容忽視的因素。臨床實際應用中，對於新冠肺炎重症、危重症患者會聯合使用抗病毒藥物、抗菌藥物、激素、免疫調節劑、中藥製劑等。我們知道，藥物在肝臟的生物轉化主要依賴於“肝藥酶”，當多種藥物同時服用，一種藥物可能通過自身對肝藥酶的誘導或抑制作用影響另一種藥物的代謝，當出現肝藥酶抑制時，就會導致藥物在體內蓄積，增加其不良反應發生率。
目前來看，新冠肺炎患者中出現肝損傷，藥物誘發的因素不能排除。並且對於已收治入院的患者來說，也不排除早期出現症狀未及時到醫院確診治療時，自行購買多種抗病毒藥物、中成藥、保健藥品等等混用，盲目濫用藥物，極易導致肝損傷。
藥師提醒：
出現發熱等不適症狀，切勿擅自購藥服用，更不可多種藥物同時混用，建議到醫院接受正規檢查與治療，遵醫囑用藥。
醫護人員治療前需詳細詢問患者，是否合併肝臟基礎疾病，慢性肝病患者是否堅持按時規律用藥，在治療期間應注意監測患者的肝功能，對於容易誘發肝損傷的藥物臨床使用應十分謹慎。針對患者具體情況，個體化選用合適的藥物以及劑量，嚴防藥物因素對肝臟帶來的“負擔”。
關於肝功能損傷治療用藥的幾點思考總結如下：
出現肝功能損傷時，治療用藥劑量是否需要調整？
參照《新型冠狀病毒診療方案（試行第六版）》中所推薦的抗病毒藥物、《廣東省新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識（第一版）》[6]，以及相關藥品說明書中對於藥品肝損傷不良反應的記載，肝功能不全時藥物劑量調整如下：
<table><tbody>藥物
Child-Pugh A
Child-Pugh B
Child-Pugh C
說明書描述
α-干擾素
無需調整
晚期失代償性肝病或肝硬化者禁用
慢性肝病患者慎用
洛匹那韋/利托那韋
無需調整
禁用
潛伏性乙肝或丙肝、肝酶明顯升高者用此藥出現肝功能顯著異常風險增加
利巴韋林
無需調整
慎用
肝功能異常者慎用；長期或大劑量服用對肝功能有不良反應
磷酸氯喹
肝功能不全者慎用
阿比朵爾
缺乏數據，
建議慎用
不良反應，血清轉氨酶增高（常見）
表1.抗病毒藥物肝功能不全時劑量調整
注：Child-Pugh肝臟疾病嚴重程度分級，
A級：5－6分；
B級：7－9分；
C級：≥10分
（分數越高，肝臟儲備功能越差）
發生藥物性肝損傷後，什麼情況下需要停藥？
藥物性肝損傷（DILI）臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結合用藥史、臨床特徵和肝臟生化學指標動態改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。
藥物性肝損傷的首要治療措施是及時停用可疑肝損傷藥物，但是對停藥的理解不能絕對化，需充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險。為避免貿然停藥可能導致原發疾病加重的風險，可參考美國食品與藥品管理局（FDA）關於藥物臨床試驗中因DILI而需要停藥的標準[7，8]（出現下列條件之一）：
●ALT或AST> 8 ULM；●ALT 或AST> 5 ULN，持續2周；
●ALT 或AST> 3 ULN，且TBiL> 2 ULN 或INR> 1.5；●ALT 或AST> 3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發熱、皮疹，和/或嗜酸性粒細胞增多>5%。
對於肝損程度和可疑藥物劑量密切相關的固有型DILI，在原發疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減量使用。
藥物性肝損傷是否需預防給予保肝藥治療？
中華醫學會肝病學分會制訂的《藥物性肝損傷診治指南》[9]中指導建議：
不推薦預防性用藥來減少DILI的發生。【弱推薦、中等質量（2B）】
目前尚缺乏預防性應用抗炎保肝藥物來降低DILI發生風險的多中心大樣本隨機對照研究（RCT）。
《藥物性肝損傷診治指南》推薦根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療。
<table><tbody>推薦藥物
適用DILI肝損傷類型
證據級別
N-乙酰半胱氨酸（NAC）
成人藥物性急性肝衰竭（ALF） 和 亞急性肝衰竭（SALF） 早期。視病情可按 50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少 3 d。建議儘早選用 。
強推薦，高質量（1A）
對於兒童藥物性 ALF/SALF，暫不推薦應用 NAC。
弱推薦、中等質量（2B）
異甘草酸鎂
ALT 明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI。
強推薦，高質量（1A）
雙環醇和甘草酸製劑
（甘草酸二銨腸溶膠囊或複方甘草酸苷等）
輕-中度肝細胞損傷型和混合型 DILI，炎症較重者可試用
弱推薦、中等質量（2B）
水飛薊素
輕-中度肝細胞損傷型和混合型 DILI，炎症較輕者可試用
弱推薦、中等質量（2B）
熊去氧膽酸（UDCA）/
腺苷蛋氨酸（SAMe）
膽汁淤積型 DILI
弱推薦、中等質量（2B）
不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯合應用【弱推薦、中等質量（2B）】
本文著重從藥物因素角度探討引發肝損傷的可能，以給予藥物調整劑量和肝保護用藥推薦。對於新冠肺炎感染患者來說，肝臟保衛戰役已經打響。用藥安全有效應是我們始終遵照的標尺。抗擊疫情，堅信我們一定能打贏這場戰役！
參考文獻：
1.NanshanChen, Min Zhou, et al.Epidemiological and clinical characteristics of99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: adescriptive study.The Lancet, Vol.395, No. 10223, p507–513
2.Xiaoqiang Chai, Longfei Hu,etal. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver DamageAfter 2019-nCoV Infection. BioRxiv.
3.ZheXu,LeiShi, et al.Pathological findings of COVID-19 associated withacute respiratory distress syndrome.The Lancet
4.王宇明,於樂成.肝臟炎症及其防治專家共識[J].中國實用內科雜誌,2014(2).
5.《新型冠狀病毒診療方案（試行第六版）》，國家衛生健康委員會
6.《廣東省新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識（第一版）》，廣東省藥事管理質控中心
7.FordR, Schwartz L, Dancey J, et al. US Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for BiologicsEvaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Drug-InducedLiver Injury—Premarketing Clinical Evaluation . Eur J Cancer, 2009,45(2):268-274.
8.茅益民，劉曉林，陳成偉.2013 年美國FDA藥物性肝損傷指南介紹.肝臟,2013, 18(5): 325-330.
9.中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南.中華肝臟病雜誌,2015, 23(11): 810-827.
排版編輯：郭洋，哈爾濱醫科大學在讀學生；孫洪巖（綏化學院漢語言文學專業在讀本科生）。
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