06.05 恆瑞、君實、信達、百濟四雄爭霸，國內PD-1市場上市戰火已燒起！

恆瑞PD-1是目前第5家申報在國內上市的PD-1單抗，BMS、默沙東、君實、信達分別在其之前提交了上市申請，國內PD-1搶灘上市的第一梯隊已經形成。

2018年4月23日，恆瑞PD-1單抗卡瑞利珠單抗注射液（Camrelizumab，SHR-1210）的上市申請（CXSS1800009）獲得CDE承辦受理，並擬被納入第28批優先審評，為烈火烹油的PD-1單抗研發競賽再添了一把火。

恆瑞的PD-1單抗是目前第5家申報在國內上市的PD-1單抗。在這之前，海外BMS的Opdivo和默沙東的Keytruda以及國內君實生物和信達生物的PD-1單抗都已經遞交上市申請。

其中BMS的Opdivo於2017年11月1日率先提交了上市申請，成為第一個在中國申報上市的PD-1/PD-L1靶點藥物。而國內首個申請由信達生物於2017年12月13日提交（之後撤回並於2018年4月19日重新遞交申請）。

從全球來看，BMS、默沙東、羅氏以及阿斯利康為第一梯隊；從國內來看，同樣是四雄爭先，分別是恆瑞醫藥、信達生物、君實生物及百濟神州。除百濟神州因開展國際多中心臨床試驗可能上市進度較慢以外，另外三家均已經上報上市申請。

值得注意的是，國內PD-1/PD-L1 藥物研發火爆，在研PD-1/PD-L1 藥物達30個，目前CFDA公示的即將進行或正在進行的臨床試驗達60多例。PD-1藥物是中國創新藥企的一次集體亮相，也將考驗企業包括研發能力、生產能力和學術推廣能力在內的全方位實力。

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競爭日趨激烈

全球共有5款PD-1/PD-L1單抗上市，總銷售額超過80億美元（見表1）。其中默沙東的Keytruda、BMS和小野製藥聯合開發的Opvido由於上市較早獲批適應症多，銷售額上佔據領先優勢。

BMS的Opdivo是全球首款獲FDA批准的PD-1單抗藥物，其在2014年7月獲PMDA批准上市，此後於2014年12月獲FDA批准，於2016年獲EMA批准上市。

默沙東的Keytruda則是最先獲FDA批准的PD-1單抗藥物，其於2014年9月獲FDA批准上市，比Opdivo快3個月在美獲批，此後於2015年和2016年分別在歐洲和日本獲批。之後羅氏、阿斯利康及輝瑞分別推出了他們相應的PD-L1單抗，加入PD-1市場的競爭。

從國內藥企的PD-1單抗申報進度上來看，信達、君實、恆瑞屬於第一梯隊，百濟神州目前還未報產。

目前國內已經有超過25個品種進行了PD-1/PD-L1單抗的臨床申請，2018年2月8日，CDE發佈《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數據基本要求》，允許申報企業對以ORR為主要終點的研究結果進行上市申請可進行滾動提交（見表2）。

之後信達生物主動撤回之前的申報，於2018年4月19日重新遞交申請，而在此之間君實生物於3月20日提交了上市申請。同樣處於III期臨床階段的百濟神州目前尚未提交上市申請。

從適應症上來看，目前恆瑞對於適應症的覆蓋更加全面，整體進度更快。君實的JS001以黑色素瘤適應症進行申報，信達的適應症為霍奇金淋巴瘤。根據臨床試驗開展的時間和用藥情況，推測此次恆瑞提交的SHR-1210大概率以經典的霍奇金淋巴瘤適應症進行申報。

從臨床試驗的適應症覆蓋上看，恆瑞在肝細胞癌、非小細胞肺癌以及食管癌適應症上都已經進入III期臨床，同時胃癌、NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤適應症進行到II期臨床，相比於其他兩家公司在適應症的拓展上更具優勢。

參考國外Opdivo和Keytruda的競爭情況，適應症的擴展對PD-1單抗類藥物的銷售尤為重要，恆瑞憑藉自身雄厚的研發實力和規模優勢在此方面具備一定的優勢（見表3）。

從臨床數據的對比上來看，恆瑞、君實、百濟神州的治療效果類似，恆瑞具有微血管瘤的副作用。

2017年6月，恆瑞醫藥在ASCO上發佈了PD-1單抗I期的臨床數據，29例食管鱗狀細胞癌ORR為34.48%；8例胃癌ORR為37.50%；3例肺癌中1例應答；3例鼻咽癌中1例應答；3例肝細胞癌中1例應答；3例結直腸癌中1例應答；1例膀胱癌應答。總應答率為31.0%，疾病控制率為46.5%。

對比君實和百濟神州的PD-1單抗，三者在治療效果上相似（見表4）。恆瑞的SHR-1210具有血管瘤的副作用，國內I期試驗中發生率為79%，海外I期試驗中血管瘤發生率為61%，但是大部分屬於輕微的1級副作用，並沒有太大影響。

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優先審評助力

國產三大PD-1單抗均納入優先審評，PD-1市場的競爭更加激烈。CDE此次公佈擬納入第28批優先審評的藥物名單，恆瑞、君實、信達的PD-1單抗均因與現有治療手段相比具有明顯治療優勢被納入。

在此之前，BMS的Opdivo已經被納入優先審評名單，此次恆瑞、君實、信達的加入，將為國產PD-1單抗藥物在國內上市的時間提速。

BMS和默沙東的藥物由於已經在海外上市，在安全性和有效性上更具保證；相對而言，國產藥物憑藉公司在本土的優勢，在價格、銷售層面具備一定的優勢。幾種藥物尤其是申報的時間相差無幾，國內的PD-1藥物的市場競爭將更加激烈。

提交NDA的1類新藥數目增加至4個，創新藥戰略更近一步，對恆瑞醫藥而言，SHR-1210的申報和納入優先審評意味著其創新藥的戰略又向前一步。

目前公司共有17個創新藥正在臨床開發的進程中，多個創新藥處於III期臨床試驗或申報生產階段，包括吡咯替尼、19K、法米替尼、SHR-1210等，其中吡咯替尼、19K、瑞馬唑侖已經進行上市申請，吡咯替尼在2017年已經進入優先審評，有望在2018年獲批上市。

SHR-1210進入上市申請，恆瑞提交NDA的1類新藥數目增加到4個，有2個屬於優先審評。預計未來將形成每2~3年便有新藥獲批上市的良性可持續發展態勢。此前阿帕替尼的上市對於恆瑞抗腫瘤藥板塊的業績具有顯著的拉昇作用，PD-1單抗由於適應症廣泛，未來國內市場空間巨大。