如果要說有什麼水果能“名留青史”的話，奇點糕一定第一個想到蘋果。什麼萬年老梗“改變世界的三個蘋果”啊，什麼“一天一蘋果，醫生遠離我”的諺語啊都深入人心，而且蘋果每年的消耗量也是名列前茅的，能吃，好吃，怎麼吃都行。綜上所述，蘋果，真是個好東西。
但是，除了，身材是個“蘋果”。這個話題可能男同志們比較陌生，但是女同志基本都清楚，誰不想自己是個完美的“沙漏”呢？身材類型的決定除了骨架，也和脂肪的囤積位置有關係。除了久坐這類行為習慣，我們的基因其實也在調控著脂肪“往哪裡去”，這可不光是好不好看的問題了，因為它還影響著糖尿病的發生風險！
而這都和一個基因——KLF14有關係。在不久前的《自然遺傳學》雜誌上，由英國牛津大學和倫敦國王學院帶領的一個國際研究小組發現，KLF14糖尿病風險等位基因是在KLF14基因的上游增強子（增加基因轉錄頻率的一段DNA序列，調控基因表達）中發生了表觀遺傳學層面的變異，這樣會降低KLF14的表達量，而且KLF14調控著脂肪組織中數百個基因的表達[1]！
KLF14蛋白作為一種轉錄因子，在許多組織中都有表達，但是在脂肪組織中，它被認為是基因表達的主要調節者。
這次的研究發現，它在脂肪組織中的調節“網絡”涵蓋385個基因，其中包括一些和2型糖尿病密切相關的。比如，SLC2A4和IDE，它們分別編碼介導脂肪組織和骨骼肌的葡萄糖攝取葡萄糖轉運蛋白GLUT4以及能夠催化99.5%以上的胰島素降解的胰島素降解酶。20多年前，就有研究指出，SLC2A4表達量的減少和2型糖尿病的胰島素抵抗有關[2]。
受到KLF14調節的385個基因
雖然研究人員發現，這個風險等位基因會減少脂肪的合成，但同時增加脂肪細胞的體積，而且讓脂肪更傾向於儲存在腹部而不是下半身，但是這隻對女性起作用，即使男性攜帶這個風險等位基因，也並不會造成明顯的影響。不僅如此，KLF14這個基因是被“印記”的，只有從母親那裡繼承來的有變異的等位基因才有這樣的影響，來自父親可是沒有的。
居然還可以這樣？這還得從等位基因說起。一對同源染色體的相同位置上有一對控制同一種性狀的基因，它們就是等位基因，我們的染色體是一半來自於父親，一半來自於母親，所以染色體上的等位基因也是一樣。當我們說“基因表達”的時候，一般是指兩個等位基因一起表達，而被印記了的基因就比較特殊了，因為它們之中只有一個等位基因表達，至於是哪一個表達，那就要看它們來自於父親還是母親了。
所以說，KLF14基因只有來自母親的這個等位基因能表達，來自父親的對錶達量基本上沒有什麼貢獻。因此，研究人員表示：“不巧的話，某人的母親繼承了這個風險等位基因，那麼他的2型糖尿病風險就會高一些，但要是男性還好，如果更加不巧，某人是女性的話，那這個風險會徑直上升28%。”[3]
在2010年，就有大規模的全基因組關聯性分析研究發現KLF14基因與2型糖尿病有關[4]。當時研究人員認為它可能增加了胰島素抵抗從而提高了糖尿病的風險，並且他們指出，如果這一點被後續的研究證實了的話，那麼KLF14就會被列入糖尿病高風險基因的名單中，因為它影響的是糖尿病發病機制中主要的一個部分[5]。
後來陸續有研究發現，在非糖尿病人群中，KLF14風險等位基因與空腹胰島素水平的增加[6]和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平的降低[7]有關，這兩個指標的變化都與胰島素抵抗有關係。在這次的研究中，研究人員對過去5個全基因組關聯分析（GWAS）研究進行了“覆盤”，按照不同的特徵，比如2型糖尿病、胰島素抵抗、甘油三酯水平、腰臀比和BMI等等進行分類，分析KLF14風險等位基因和這些指標之間的關係。
結果與前人一致，研究人員也發現KLF14風險等位基因確實與胰島素抵抗有關聯，而且極大地影響脂肪的分佈，這一點體現在腰臀比上，反而與BMI關係不大，風險等位基因的攜帶與臀圍減小之間是強相關的。
但是，無論是臀圍、胰島素抵抗還是2型糖尿病的風險，這些關聯都只對女性出現明顯的“偏斜”。而且
無論是哪種基因型（不攜帶、攜帶一個或是兩個風險等位基因），所有女性的KLF14表達量都明顯高於男性。研究人員表示，這個“神奇基因”已經是目前已知的女性2型糖尿病最嚴重的的遺傳危險因素之一了，他們接下來還想探討，為什麼會有這種性別差異？基於研究結果，他們提出了兩個猜想，一是“閾值效應”，可能男性很少能達到足夠導致糖尿病風險增加的水平；另一個是KLF14蛋白可能與其他蛋白存在相互作用，介導了風險增加，而男性剛好缺少那些蛋白。
研究人員表示：“我們花了5年的時間得出了這個結果，一開始也是摸不到頭腦，所以不得不找來一大批科學家一起努力。這個基因，它與整體脂肪量、BMI都沒有關係，只與脂肪的分佈有關，我們還需要更多時間來解釋它。”[3]
[1] Small K S, Todorčević M, Civelek M, et al. Regulatory variants at KLF14 influence type 2 diabetes risk via a female-specific effect on adipocyte size and body composition[J]. Nature genetics, 2018, 50(4): 572.
[2] Garvey W T, Maianu L, Huecksteadt T P, et al. Pretranslational suppression of a glucose transporter protein causes insulin resistance in adipocytes from patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity[J]. The Journal of clinical investigation, 1991, 87(3): 1072-1081.
[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180417115634.htm
[4] Voight B F, Scott L J, Steinthorsdottir V, et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis[J]. Nature genetics, 2010, 42(7): 579.
[5] Grarup N, Sparsø T, Hansen T. Physiologic Characterization of Type 2 Diabetes–Related Loci[J]. Current diabetes reports, 2010, 10(6): 485-497.
[6] Horikoshi M, Mӓgi R, van de Bunt M, et al. Discovery and fine-mapping of glycaemic and obesity-related trait loci using high-density imputation[J]. PLoS genetics, 2015, 11(7): e1005230.
[7] Willer C J, Schmidt E M, Sengupta S, et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels[J]. Nature genetics, 2013, 45(11): 1274.
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