“我有一個夢想，那就是光吃不胖。”——奇點糕
講真北京進入高溫模式以後，一切會散發熱量的活動就被奇點糕統統叫停了，日子變成了吹空調、吃外賣、喝冰闊落（以及趕稿）。然後呢，就胖了唄。
這時候就得恨自己消化太好，要是吃下去的東西根本不吸收，那該多好啊！
想要實現光吃不胖的夢想，還是得靠科學家！本週《科學》雜誌發佈了一項重磅研究成果[1]，耶魯大學研究者破解了小腸淋巴管攝取脂肪的神秘機制，敲除相關基因、關閉了攝取通道的小鼠真正做到了光吃不胖，每天吃香喝辣但是絲毫沒有長肉！
更令人高興的是，研究者還找到了能夠抑制攝取通道的藥物，同類藥品已經在臨床上用於治療腦血管痙攣、青光眼等疾病了！
通訊作者Anne Eichmann
要說這個發現也是蠻偶然的。研究者們本來的計劃是通過基因工程改造一批小鼠，讓它們吹氣一樣地胖起來，好用來研究肥胖症[2]。可是敲掉了兩個基因之後，小鼠居然咋都吃不胖了！
奇怪了，不應該呀，趕緊抓起來研究研究。
被敲掉的這兩個基因表達的是神經氈蛋白1（NRP1）和血管內皮生長因子受體1（FLT1），它們是血管內皮生長因子A（VEGF-A）的受體，能夠參與代謝的調節。小鼠們被選擇性地敲除了小腸內的這兩種基因，並且接受了8周的高脂飲食。
無限逼近夢想的一幕出現了。對照組小鼠大吃大喝之後體重翻了一倍，而敲除了兩個基因的小鼠體重只長了一點點。其實長的這一點點也沒有啥，和正常飲食的小鼠體重沒啥差別，畢竟還在長身體的時候。
感覺看到了自己和公司的白瘦美
而且這些小鼠其他指標都好健康，一點也沒少吃少喝、活力十足，跟體重翻倍的兄弟相比，肝臟甘油三酯明顯減少，沒得脂肪肝，對葡萄糖的耐受更好，血漿中膽固醇的含量也更低一些。
就想可憐巴巴地問一句，小鼠，你吃下去的肥肉都長到哪裡了？（能不能教教我）
這裡要先賣個關子，講講我們吃下去的脂肪都去哪了。
脂肪是主要在小腸內吸收的，通過淋巴管進入血液循環，去往其他的組織。淋巴中還有淋巴液嘛，油水不溶，所以整體呈現渾濁的乳白色，我們把它叫乳糜。
當然，脂肪也不是孤身來往，它們和其他的一些載脂蛋白啊、磷脂啊組合在一起，形成乳糜微粒。乳糜微粒是脂肪在血液中主要的存在形式，也是最大的一種血漿脂蛋白顆粒。小腸中能夠吸收乳糜微粒的淋巴結構，我們就把它叫做乳糜管。
小腸絨毛的中心就是乳糜管
幾乎所有的飲食中的脂肪，都是以乳糜微粒的形式，從小腸經乳糜管攝取，隨後進入其他組織的，可是科學家一直都不知道具體乳糜微粒是怎麼被吸收的。有的科學家說，是通過胞吞作用[3]，不過說實話乳糜微粒略大略大，有點不靠譜；另外一些科學家覺得，說不準是從乳糜管上皮細胞之間的縫隙裡擠過去的呢[4-6]！
你別說，還真是這樣！
耶魯的研究者分析了小鼠們的腸道，發現對照組小鼠和只敲除了一種基因的小鼠乳糜管裡都有乳糜微粒，敲除了兩個基因的小鼠卻沒有（雖然它們乳糜管長得也挺正常的）。把組織拉到電鏡下一看，嚯，原來問題出在這了！
你看這正常小鼠的細胞呀，乳糜管上皮細胞（LEC）之間還算鬆散，留著比較大的縫隙，乳糜管內（LL）也充滿了乳糜微粒；再看吃不胖小鼠，細胞們手拉手心連心緊密排列在一起，乳糜微粒真是擠也擠不過去哦，怪不得乳糜管內空蕩蕩 。
LL：乳糜管內；LEC：乳糜管上皮細胞；CM：乳糜微粒；JNC：細胞連接處
這個說法挺形象，正常乳糜管上皮細胞像釦子，之間有縫隙，吃不胖小鼠的乳糜管上皮細胞像拉鎖，超密實
那這事兒就顯得越來越奇怪了。剛才我們說了，敲掉的兩個基因NRP1和FLT1，表達的是VEGF-A的兩種受體，按理說敲了它倆，結合變少了，遊離的VEGF-A水平應該會升高才是。熟悉VEGF的朋友們應該發現盲點了，VEGF-A能夠增加血管上皮的滲透性[7,8]，讓血管上皮細胞之間的聯繫變“松”[9,10]，咋看起來和這裡的角色完全不一樣啊！
不信邪的研究者們給正常小鼠靜脈注射了VEGF-A，過了30分鐘，乳糜管上皮細胞果然都“抱團”了！又注射了VEGF家族的其他成員，研究者找到了看起來不起效的VEGF-C-156s，這種生長因子經過基因改造，是不能和血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）結合的。看來VEGF-A在小腸裡這個獨特的技能，應該和VEGFR2脫不開關係。
果然了，研究者抑制了VEGFR2的功能，還真的讓吃不胖小鼠恢復了攝入脂肪的能力。
注射VEGF-A果然把“拉鎖”拉上了
實驗中的其他數據也證實，VEGF-A在血管和在淋巴管的功能確實相反
既然乳糜管可以開開合合地調節對脂肪的攝入，那麼我們是不是能利用這個來減肥呀？幹吃炸雞就是不胖的日子要來了？(★ ω ★)
出於顯而易見的原因，一勞永逸的敲基因是不現實的。於是研究者又向VEGFR2作用的更下游尋找，看看有沒有合適的藥物靶點。
VEGFR2與VEGF-A結合被激活之後，會對細胞表面的VE-鈣粘蛋白功能進行抑制。鈣粘蛋白麼，本身功能也是和細胞“手拉手”相關的，所以研究者猜測，可能是VE-鈣粘蛋白起作用，拉開了細胞之間的間隙，而上游通路這麼一抑制，細胞就都黏一起去了。
這巧了呀，抑制VE-鈣粘蛋白，抑制Rho激酶（ROCK）就成[11]，藥都有現成的！
研究者用一種ROCK抑制劑Y27632分別在體內體外進行了實驗，果然都成功“拉緊”了乳糜管的細胞縫隙，阻止了脂肪的吸收。
Y27632成功鎖住脂肪吸收入口
細胞更緊密，進入淋巴的乳糜微粒少了很多
目前來說，在中國和日本都已經有ROCK抑制劑在臨床上使用了，分別用於治療腦血管痙攣和青光眼，而且也曾經有研究顯示這些藥物能夠在小鼠中提高代謝水平、幫助減肥[12-15]。
當然了，能否真的用在人身上還是另外一回事。《科學》雜誌配發的評論也寫道[16]，改變乳糜管的功能不光會減少對脂肪的攝取，也會耽誤其他一些營養元素的攝入，同時還會對體液平衡甚至免疫細胞的運輸造成不良的影響。
上臨床還得多搞搞清楚呀，期待研究者們快快推進實驗，奇點糕敲碗等！
肥胖不是病？跟你說病起來就要命！《Medical Trend》裡寫了好多肥胖的危害，不來一本看看嘛？不看書要不要給奇點糕買個炸雞腿？
[1]http://science.sciencemag.org/content/361/6402/599
[2]https://news.yale.edu/2018/08/09/lab-failure-leads-potential-treatment-obesity
[3]J. B. Dixon, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1207 (suppl. 1), E52–E57(2010).
[4]J. Bernier-Latmani et al., J. Clin. Invest. 125, 4572–4586(2015).
[5]J. R. Casley-Smith, J. Cell Biol. 15, 259–277 (1962).
[6]S. M. Sabesin, S. Frase, J. Lipid Res. 18, 496–511 (1977).
[7]Z. Sun et al., J. Exp. Med. 209, 1363–1377 (2012).
[8]X. Li et al., Nat. Commun. 7, 11017 (2016).
[9]M. Simons, E. Gordon, L. Claesson-Welsh, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 611–625 (2016).
[10]Y. L. Dorland, S. Huveneers, Cell. Mol. Life Sci. 74, 279–292(2017).
[11]S. Huveneers et al., J. Cell Biol. 196, 641–652 (2012).
[12]M. Shibuya et al., J. Neurosurg. 76, 571–577 (1992).
[13] Y. Kikuchi et al., J. Endocrinol. 192, 595–603 (2007).
[14]H. Tokuyama et al., Int. J. Obes. 36, 1062–1071 (2012).
[15] D. Okin, R. Medzhitov, Cell 165, 343–356 (2016).
[16]http://science.sciencemag.org/content/361/6402/551#login-pane
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本文作者 | 代絲雨
“半夜偷吃的我本人了。”
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