在韓信平定齊地，自封為齊王之後，便指派灌嬰獨自領軍作戰，在魯縣（今天的山東曲阜）北面擊敗了楚江公杲的軍隊，然後，回軍南下，打敗了薛郡郡守，並親自俘虜敵將一名，隨後攻打傅陽，進軍到達下相縣（今江蘇宿城西南古城村）東南的僮城。
取慮（今天的江蘇睢寧西南）和徐城一帶。從那裡度過了淮河，降伏了淮南的全部城池，然後，部隊推進至廣陵。這時項羽派出項聲，薛公和郯公重新收復了淮北。於是，灌嬰渡過淮水北上，在下邳擊敗了項聲，郯公所部，並在此戰中斬殺了薛公。
攻克下邳之後，灌嬰又在平陽擊敗了楚軍起兵，迫降了楚國的都城彭城，俘虜楚國柱國項佗，隨後，留，沛，薛，酇，蕭，相等縣相繼投降了灌嬰，隨後，灌嬰引兵攻打苦縣（今天的河南鹿邑縣）譙縣，俘虜了楚將周蘭。
然後，在頤鄉和漢高祖劉邦會師，此後，追隨劉邦在陳縣一帶與項羽作戰，灌嬰所部斬樓煩騎將兩人，俘虜八人，灌嬰因功被劉邦增加兩千五百戶食邑。後來，項羽在駭下之戰中慘敗，突圍而出後，灌嬰以御史大夫的職位率領部隊前去追擊。
在東城徹底打垮了項羽，所部將士五人將自殺的項羽分屍，這五人後來被封為列侯，隨後，在駭下收降左右司馬各一人，士兵一萬兩千人，俘虜了項羽軍中的所有將領以及官吏。隨後，攻取東城，歷陽，渡過長江，在吳縣擊敗了吳郡的楚軍，俘虜了吳郡郡守。
在平定吳，豫章，會稽三郡之後，回師又平定了淮北地區的五十二縣，在劉邦稱帝之後，為灌嬰增加了三千戶食邑，並在當年秋天，任命灌嬰為車騎將軍，隨後爆發燕王臧荼的謀反，灌嬰追隨劉邦前去平定了叛亂。
漢六年（公元前201年）灌嬰追隨劉邦在陳縣，逮捕了楚王韓信，班師回朝之後，劉邦封灌嬰為穎陰侯，將穎陰兩千五百戶作為灌嬰的食邑。在匈奴入侵的時候，灌嬰以車騎將軍的身份追隨劉邦在代地攻擊反叛的韓王信。
在到達馬邑之後，奉命單獨領軍前去降伏樓煩以北的六縣，此戰中斬殺了代國左丞相，隨後又在武泉北面擊敗了匈奴騎兵，所部將領戰殺匈奴白題將一人，戰後灌嬰奉命統帥燕，趙，齊，梁，楚等國兵馬，與匈奴在硰石（今天的山西寧武縣）交戰，大獲全勝。
此後，率兵繼續進擊，在平城（今天的山西大同市），遭到了匈奴的包圍，此時，劉邦也被圍困在白登山上，後來，在白登解圍之後，灌嬰雖劉邦一起撤到了東垣（今天的河北石家莊市東古城村）。
在陳豨叛亂之時，灌嬰追隨劉邦攻打陳豨的丞相侯敞，將其擊敗，並陣斬了侯敞和特將五人，降伏了曲逆，盧奴，上曲陽，安國，安平等縣，佔領了東垣。等到淮南王英布謀反的時候，車騎將軍灌嬰則被任命為先鋒。
在相縣（今天的安徽淮北市相山區）擊敗了英布的別將，並陣斬英布軍副將，樓煩將三人，隨後乘勝追擊，打敗了英布上柱國與大司馬所率領的兩支部隊，在與英布別將肥誅作戰的時候，灌嬰活捉了敵軍左司馬一人，所部將領斬敵將十員，將其擊潰。
肥誅所部敗退到淮河邊，灌嬰因功被增加兩千五百戶食邑。在英布戰敗後，重傷的劉邦返回長安後，將穎陰的五千戶作為灌嬰的食邑，並免除了他之前所封的食邑。在灌嬰平定英布，班師還朝的時候，劉邦已經駕崩了，此後，灌嬰便以列侯的身份侍奉漢惠帝劉盈以及呂雉。
在高後呂雉駕崩之後，遺詔任命趙王呂祿為上將軍，駐軍長安，呂祿，呂產等呂氏外戚集團，準備發動叛亂，這件事被齊王劉襄知曉後，劉襄便舉兵西進，意圖入京誅滅呂氏諸王，趙王呂祿派遣灌嬰為將軍，前去迎擊。
灌嬰在滎陽與絳侯周勃等商議，決定大軍屯駐滎陽，並暗示齊王劉襄，意思就是朝中大臣已經準備秘密誅滅呂氏了，咱們暫且在此等候消息，於是，齊王劉襄所率領的諸侯聯軍便停駐在齊國邊境等待消息。
等到周勃，陳平等人誅滅呂氏外戚集團之後，齊王劉襄率兵返回齊國，灌嬰也從滎陽班師還朝，在長安與太尉周勃，丞相陳平一同擁立代王劉恆做了皇帝，也就是漢文帝，劉恆即位後給灌嬰加封了三千戶食邑，並賞賜了黃金一千斤，任命他做了太尉。
漢文帝前元三年（公元前177年）絳侯周勃被劉恆免去丞相之職，返回封國後，劉恆任命灌嬰做了丞相，撤銷了太尉官銜，這一年，匈奴左賢王大舉入侵大漢帝國的北地郡，上郡，劉恆命令丞相灌嬰率領八萬五千騎兵前去迎擊匈奴。
擊退匈奴後，濟北王劉興居趁機謀反，於是，劉恆下詔令灌嬰停止對匈奴進兵，班師返回長安。一年之後，灌嬰在丞相任上鞠躬盡瘁，諡號為懿侯。灌嬰真可謂是戎馬一生，戰績彪炳，死的前一年還為大漢帝國率兵前去迎擊匈奴，不愧是一員猛將啊！
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