今日，央視新聞報道，證據委員會召開會議，長春疫苗案問責彙報結果為：畢井泉引咎辭職，吉林省副省長予以免職、吉林省政協副主席責令辭職...
雖古語云：虎兕出於柙，典守者不得辭其責
但 E 藥經理人曾經發過的文章變革者畢井泉，下面的評論也能看出大家對這位曾經的藥監局局長的讚揚。
來 源：insight 醫療情報局
畢井泉來了，很多以前的問題解決了。當下對於CFDA來說，人員短缺和部委統一協作仍需加強應該是對於改革深入推進過程中兩個最現實的挑戰。將改革舉措機制化、制度化，將對標先進理念深入監管者和被監管者的思想與行為，並能上通廟宇，下達江湖，應該是所有人的期待。
在2017年12月31日的新年致辭中，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）局長畢井泉這樣評價過去一年的食藥監繫統取得的成果：“解決了許多長期想解決而沒有解決的難題，辦成了許多過去想辦而沒有辦成的大事”。對於2018年，他這樣期待：新的一年要有新的氣象，更要有新的作為。
作為食藥監繫統的核心部門，CFDA隨著這位新局長的到來，主動開始了一場正本清源、破舊立新的變革。這場變革由2015年8月國務院印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，又稱“44號文”拉開大幕。又以2017年10月8日國務院辦公廳印發的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，這一旨在解決改革取得階段性進展之後所遇到的深層次問題的頂層設計性文件為一個新高潮。
2017年是近三年來，CFDA發佈監管政策文件數量最多的一年。而大小政策多是在2015年下半年以來藥審乃至藥監改革大框架下更有指向性的措施。以“破舊立新”四字形容，此前“破”字當頭，而現在更多的是在“立”字上。這是政策落地應有的樣子。
行業企盼了很久的願望終於實現，身處關注焦點位置的CFDA也終於能夠回應企盼，並且以前所未有的改革速度和決心，將藥審乃至藥品監管系統的革新從上至下地推行開來。
CFDA這一年，不容易，也不簡單。政策指揮棒的威力被展現地淋漓盡致。這一輪改革直接催生了中國本土的創新藥熱潮，也徹底改變了中國醫藥行業的評價標準。
但變化常在，讓變化朝著正向作用不斷行進，不能只靠一個人或者一個部門。將改革舉措機制化、制度化，將對標先進理念深入監管者和被監管者的思想與行為，並能上通廟宇，下達江湖，應該是所有人的期待，因為天下皆知：改革之路且行且難且堅持。
01
激活藥監
中國的藥品監管面臨著兩個現實。
一個是產業現實，即“多、小、散、亂”普遍存在於中國醫藥產業，這裡有超過4000家制藥企業，近1.3萬家醫藥批發企業和超過40萬家零售藥店，而且它們的發展水平和規範程度差異巨大。以藥企為例，由於2000年以前藥品由各省負責審批，標準不一，加之2006年前後的審批“大躍進”，國內現有1.5萬個藥品品種，所對應的批准文號為16.8萬個，同質化嚴重。
其中，有100個以上文號的品種為161個，有50至100個文號的品種為90個，最多的品種文號高達800個以上。而相應的藥品研發投入，即使到了2016年，全國製藥企業研發投入總和仍不及全球最大製藥企業一家。
這意味著監管規則和標準在制定的時候要考慮如何平衡“產業現狀”。此前，CFDA的監管被批評為“保姆式”監管，原因之一便在於此。並且，這樣的產業現實還意味著巨大的監管壓力。
另一個是監管現實，即國家財政傾斜力度有限，部門編制很難增加，這意味著要考慮改革所需要的智力和財力支持從哪裡獲得以及改革的縱深到何種程度的問題。與此同時，相關部委之間的配合協作仍然沒有取得更大進展。
兩個現實相互作用之下，CFDA的表現以“穩”為主。2013年CFDA由副部級升級為正部級，外界期待被重新點燃。兩年之後，畢井泉出任CFDA局長。
彼時，外界對於這位沒有醫藥專業背景的新局長的最大好奇和期待就是：他會改變中國藥品監管的現狀嗎？
CFDA官網顯示，畢井泉1955年9月出生，1982年2月北京大學經濟學系畢業，後進修為北京大學中國經濟研究中心高級管理人員工商管理碩士。在出任CFDA局長之前，擔任國務院副秘書長7年，並有在發改委系統工作26年的經歷，職位至發改委副主任。
這是一張對於中國醫藥行業參與者來說比較陌生的面孔，但現在卻可能會被永遠銘記。因為他的到來激活了CFDA，進而激活了整個中國醫藥產業。
在2016年10月底，CFDA曾召集12家本土藥企企業家進行了一次內部座談，CFDA局長畢井泉、副局長吳湞、副局長、藥品安全總局孫鹹澤、化藥註冊司司長王立豐、審核查驗中心主任丁建華、藥品審評中心主任許嘉齊等12名總局相關領導出席。
畢井泉在會上鼓勵在座企業將自己在國際註冊實踐中的經驗與CFDA分享，以緩解CFDA人力有限的情況。CFDA各個部門都在加班加點，從一個層面印證了，隨著這位新局長的到來和藥監新政的頒佈，他們在主客觀因素的刺激下都行動了起來。
經過兩年多的改革實踐，可以總結出畢井泉執掌下的新時期CFDA監管思路的五個特點：明確企業作為責任主體的身份，監管方逐漸退回至規則制定者的角色；逐步建立基於風險的藥品監管體系，強調事中和事後管理；明確鼓勵創新、提高藥品質量的政策取向，嚴懲違法違規行為；逐步建立公開、透明的溝通機制，強調業界和社會參與；加速與國際監管標準接軌。
這些都在釋放一個信號：回到藥品監管的本質—保證藥品安全、有效、質量可控。在2017年8月召開的第十一屆藥典委員會成立大會暨第一次全體會議上，畢井泉主動拋出了“為什麼要改革？”和“怎麼改革？”兩個問題。
為什麼要改革？“一是藥品可及性基本解決，但質量療效上有差距。二是藥品研發、生產、經銷生態出了問題。研發中數據不真實、不完整的現象；生產加工過程中擅自更改工藝、摻雜使假、偷工減料的現象，數據不完整、不真實、不可靠、不可溯源的現象；經銷過程中誇大宣傳、無科學依據地亂吹牛的現象，屢見不鮮，屢禁不止。三是審評和監管力量薄弱。與製藥產業的迅猛發展相比，我們的監管隊伍人員嚴重缺乏，能力不足，難以實施有效監管，漏洞死角很多。對存在的問題認識到了，但解決起來困難重重，心有餘力不足。四是申請積壓，效率低下。這是前三個問題交織的必然結果。”畢井泉說。
怎麼改革？畢井泉列出了四個核心政策文件和兩個關鍵工作。四個文件分別為2015年8月國務院印發的《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》、2016年2月國務院辦公廳印發的《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》、2017年2月國務院印發的《“十三五”國家藥品安全規劃》、2017年7月由中央全面深化改革領導小組審議通過、10月08日國務院辦公廳印發的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》。兩個關鍵工作則是2015年11月全國人大常委會批准10個省市開展藥品上市許可持有人制度試點和2016年6月經國務院批准CFDA加入國際人用藥品註冊技術協調會（ICH）。
“改革總體目標就是與國際接軌”，畢井泉說，“藥品上市的基本標準就是新藥要‘全球新’，仿製藥要與原研藥質量療效一致。而改革既包括今後上市藥品如何審評審批，也包括對以前批准上市藥品的評價和清理。規定期限通不過評價的要退市。長期不生產的、自行改變工藝的、沒有履行上市後研究和藥物警戒責任的、安全性有效性質量穩定性存在問題的，要清理、糾正，性質嚴重的要退市。”
02
階段性成果
畢井泉來了，很多以前的問題解決了。
2017年6月22日，在第十二屆全國人民代表大會常務委員會第二十八次會議上，畢井泉作為CFDA局長就國務院藥品管理情況做報告。在報告中，藥品審評審批制度改革被單列為第二部分，關鍵詞是成效，共有六個內容：基本消除了藥品註冊申請積壓；一批新藥優先獲准上市；開展仿製藥質量和療效一致性評價；提高藥物臨床研究質量；提高審評審批透明度；開展藥品上市許可持有人制度試點。
據畢井泉介紹，截至報告期內，等待審評的藥品註冊申請已由2015年高峰時的22000件降至6000件，化學藥和疫苗臨床試驗申請、中藥各類註冊申請已實現按時限審評。而根據2017年12月23日，CFDA副局長孫鹹澤在2017年北京藥學年會上公佈的最新消息，等待審評的藥品註冊申請減少至不到4000件，“我們可以宣佈，藥品註冊申請積壓問題，已經基本上解決”。
通過建立優先審評制度，一批“全球新”藥物獲准進入臨床，一批創新藥物和臨床急需藥物獲准上市。根據孫鹹澤公佈的數字，目前已經有353個藥品註冊申請被納入了優先審評通道，其中40個是兒童用藥。
而關於一致性評價工作，畢井泉在報告中表示，已發佈配套文件19個，受理仿製藥參比製劑備案5111個。根據官方數字，目前配套文件共發佈25個，受理的仿製藥一致性評價品種為70個，仿製藥參比製劑更高達近6000個，並且在持續增加中，BE備案已經有289個。
對於臨床試驗管理，畢井泉指出，通過2015年7月以來的臨床試驗數據核查，對203個註冊品種、463家臨床試驗機構開展現場檢查，對其中涉嫌數據造假的27個品種、11個臨床試驗機構及合同研究組織(CRO)予以立案調查，企業自查主動撤回和核查不予批准的註冊申請1323個。
而對於過去一年，從孫鹹澤的表述可以看出CFDA繼續維持重拳：185個檢查組，313個藥品註冊申請中的藥物臨床實驗數據被核查，其中35個註冊申請不予通過，包括臨床機構和CRO在內的11個單位被立案查處。
審評審批透明度提高的依據則是，藥品註冊的受理、技術審評、產品檢驗和現場檢查標準與相關技術要求都已全面公開，截至報告期內已發佈11期批准上市藥品公告，並已從2016年10月起公開新藥綜合審評報告。而關於上市許可持有人制度的最新進展，據孫鹹澤介紹，截至12月23日，CFDA一共收到註冊申請560個，目前正在向全國人大申請，將MAH制度全國攤開，“所有的持有批准證號的企業，都可以作為上市許可持有人”。
在上述內部座談會上，一位與會的本土藥企創始人這樣說到：“其實越嚴格，企業越努力。每個企業都希望不被管，但好的監管可以幫企業，只要政策條例是持續的。”將改革成果保留下來已經在CFDA和業界之間成為共識，而方式就是把要求上升為制度和標準，乃至法律。這也是畢井泉所做報告的第一部分內容。
在藥品研發和註冊管理方面，CFDA已經頒佈10多個配套文件和120餘個技術指導原則，形成以藥品註冊管理辦法為核心的註冊管理制度體系，同時還設立優先審評、特殊審評通道，加速創新藥、臨床急需藥品的審評審批。此外，開展藥品上市前生產現場檢查、臨床試驗數據自查核查已經成為常規動作，打擊研究數據造假，保障研究結果的真實性和可靠性。
在加強藥品生產監管方面，中藥材生產質量管理規範(GAP)認證被正式取消，而藥品生產管理規範（GMP）認證職責也正式下放到省級層面，從而讓CFDA可以將監管資源用以加強現場檢查和抽樣檢驗，強化事中事後監管。在加強藥品流通監管方面，實施藥品經營質量管理規範(GSP)認證，探索建立以企業為主體的藥品追溯體系。
在加強藥品監管法規制度建設方面，以中國藥典和局頒、部頒標準為主要內容的國家藥品標準體系已完成建立。現行2015年版中國藥典涵蓋中藥、化學藥、生物製品和藥用輔料等標準，增加和修訂了主要檢測方法應用指導原則。由此為全面控制藥品質量奠定標準基礎，更重要的是建立起以藥品管理法為核心的藥品安全法律法規制度體系。
第十一屆藥典委員會成立大會暨第一次全體會議上，畢井泉把“充分認識藥品標準的極端重要性”放在了講話的第一部分，其中他引用了一句話——“誰制定標準，誰就擁有話語權；誰掌握標準，誰就佔據制高點”，用以闡述標準對於產品質量的決定性作用。
在新一屆藥典委員會成立、2020年版藥典全面啟動編制的當口，畢井泉跟與會者強調編制藥典的目的是“鼓勵好藥、淘汰差藥、識別劣藥假藥”，“在藥典修訂中體現改革成果，為改革創新服務，因為2015年以來，改革已不限於審評審批，逐步拓展為藥品監管制度的全面變革”。
“推動修訂藥品管理法等法律法規”正是下一步藥監工作的重點之一。藥品管理法修訂已列入第十二屆全國人大常委會五年立法規劃，並且在2013年就已正式啟動。在畢井泉的陳述中，進一步加強過程監管、強化企業主體責任、完善與藥品違法行為危害後果和惡劣影響相匹配的懲處措施都會作為修訂建議內容提交全國人大審議。
03
挑戰
結合畢井泉在2016年10月內部座談會上的發言以及2017年6月向全國人大常委會所做的報告分析下會發現，當下對於CFDA來說，人員短缺和部委統一協作仍需加強應該是對於改革深入推進過程中兩個最現實的挑戰。
在報告中，畢井泉指出，目前食品藥品審核查驗中心（CFDI）編制和全國具備資質的專職檢查員相對較少，與監管600多家臨床試驗機構、4000多家藥品生產企業、在產和進口5萬6萬個藥品批准文號的任務相比，力量總體不足。基層監管隊伍專業人員少，難以適應藥品物流、分銷、零售監管需要。而在2017年兩會期間，畢井泉在“兩會部長通道”接受採訪時表示，藥品審評中心（CDE）人數過少是導致新藥在中國上市慢的主要原因之一。
針對這一問題，現在的解決方案是讓CDE和CFDI通過政府購買第三方服務的形式，向社會招聘專業人才。就在2018年1月，兩個部門相繼發佈辦公地點搬遷的消息，原因正是為即將擴張的人員規模準備更大的辦公空間。然而，CFDA能提供給醫藥專業背景的人才的薪酬相較於企業仍存在很大差距。畢井泉在座談會上透露：“現在編制之外的人，都是按市場價招聘的。但是即使是市場價，實際上我們出的價並不高。”
而對於大批新藥進入臨床階段所面臨的資源、效率和質量問題，以及即將上市的一批新藥和通過仿製藥一致性評價的品種在上市後所面臨的醫保報銷和招標採購的潛在擔憂，CFDA顯然需要其他部委的協作和支持。效率和回報是參與座談會的所有藥企負責人發言中都會強調的關注焦點。
2016年6月21日全國食品藥品監管工作座談會暨仿製藥一致性評價工作會議上，畢井泉在講話的最後這樣說到：“藥品是治病救命的特殊商品，是各國監管最為嚴格的產品，核心的問題是不能有半點虛假。企業必須為自己的產品質量安全負責，對企業的生死存亡負責。監管部門必須認真負責，對人民健康負責。這方面我們是有血的代價的。2015年7月22日開展的臨床數據核查，為期近一年，應當認真總結一下有哪些問題？企業、CRO、試驗基地、監管部門包括省局、總局有哪些責任？有哪些教訓值得汲取？歸結起來就是一條：監管者與被監管者，都必須樹立誠實守信的風氣。決不能為了企業利益，為了地方經濟發展弄虛作假，或對弄虛作假行為視而不見。否則，我們就是對人民犯罪。誠實守信就是迴歸科學，只有迴歸科學，才有藥品的安全有效，才能讓人民群眾放心，我們才真正算是履職盡責。”
雖然這次講話發生的時間已經過去一年有餘，但它仍然是理解當下中國藥監改革的一個合適註腳，也提醒著每個參與改革的人應有的姿態。
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