明代萬曆和崇禎二次大規模瘟疫。崇禎十六年八月，天津爆發肺鼠疫，“上天降災，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），傳染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下數百人，甚有全家全亡不留一人者，排門逐戶，無一保全”。
明朝的滅亡，有一大半的原因是瘟疫導致的。明朝的瘟疫類型，根據現代科學家的論證，應該是鼠疫。根據《山西通志》記載：“大同是十室者九病，傳染者接踵而亡,數口之家,一染此疫,十有一二甚至闔門不起者”。瘟疫來了，但作為戰爭前線的大同卻一點辦法都沒有。軍隊忙著作戰，自身都難保，自然就不會顧及到當地的百姓了。而百姓們自然也不會坐以待斃，因此紛紛出逃，以望得以生還。流民多了，食物就成了問題，為了免於飢餓的困擾，流民們開始找到任何他們能找到的東西，以求能夠填飽自己的肚子，進而能夠活下去。發展到了後來，老鼠開始成為了流民們的食物之一，由於老鼠是鼠疫的病原體，而流民們又沒有辦保證老鼠肉已經經過高溫處理。
由此瘟疫成為了脫韁的野馬，再也無法控制。流民吃了沒做熟的老鼠肉，得鼠疫，之後再趕路，傳染給別的流民。流民走到哪裡傳染到了哪裡，慢慢的就開始不受控制，開始傳染開來。到了崇禎初年，鼠疫傳興縣，興縣百姓逃，然後鼠疫傳播到陝西榆林，延安一帶，這其中就包括了李自成的老家米脂。當地縣誌記載載：“米脂城中死者枕藉”。根據後來的統計，明朝因為鼠疫而導致的死亡要到總人口的四分之一。京師附近，直隸一帶更是損失上千萬人。基於此，李自成才最終很容易的拿下了京城。
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