08.09 The Lancet 綜述：HIV 的治療和預防

歲月無情，時間在默默地流逝，導彈無情，HIV專家逝去，但這些都擋不住 HIV領域所取得的成就。南非開普敦大學的研究人員對 HIV 的治療和預防進行綜述，發表在 2014年 7月的 The Lancet 上，現將主要內容編譯如下。

由於抗逆轉錄病毒治療的推廣，HIV患者壽命延長。雖然 HIV新發感染人數從 2002年的 330萬降到了 2012年的 230萬，但是 HIV感染者的人數仍在增加。

全球艾滋病相關死亡人數在 2005年達到高峰，估計有 230萬人，但在 2012年下降到 160萬。截至 2012年，約有 970萬低收入和中等收入國家的 HIV感染者已經開始接受抗逆轉錄病毒治療。

對 HIV潛伏感染和潛伏庫的研究可能會給 HIV 提供新的治療手段。非艾滋病（進行抗逆轉錄病毒治療患者死亡的重要原因）患者出現免疫激活越來越受到重視。

HIV預防領域的突破對公共衛生來說十分重要。這些突破包括男性包皮環切術，抗逆轉錄病毒藥物治療預防母嬰傳播、預防人與人之間的 HIV傳播，以及用於暴露前預防（PrEP）的抗逆轉錄病毒藥物。其他預防干預措施也在如火如荼地進行中，特別是疫苗和陰道殺菌劑。

流行病學

目前關於 HIV的起源已經明瞭。HIV來源於非洲靈長類動物中流行的猴免疫缺陷病毒（SIV）。叢林獵人可能是第一批 HIV感染者。1型 HIV來源於猿，而 2型 HIV來源於白眉猴。

HIV-1共有四群，其中 M，N，O群起源於黑猩猩，而 P群來自大猩猩。N，O，P群只在西非流行。而 M群是全球 HIV流行的主要病毒株，大約開始於 100年前。

M群主要包括 9 種亞型：A-D，F-H，J和 K。其中 C亞型主要在非洲和印度，佔 2007年全球 HIV-1感染的48%。B亞型主要在西歐，美國和澳大利亞。重組亞型的流行也正變得越來越普遍。

HIV-1的遺傳多樣性主要是由於逆轉錄酶容易出錯，從而導致病毒的高突變率。HIV-2 主要在西非流行，引起的臨床症狀與 HIV-1 相似，但免疫缺陷的進展緩慢，且 HIV-2 不具有傳染性。

2012年，全球共有 3530萬人感染 HIV。撒哈拉以南的非洲地區，尤其是南非，是全球 HIV負擔最重的地區（70.8%，圖 1）。

圖 1.2012年全球 HIV感染數

由於抗逆轉錄病毒藥物的治療，HIV的全球流行病學發生了明顯的變化。截至 2012年，在低收入和中等收入國家，已經有 970萬 HIV感染者開始了抗逆轉錄病毒治療。

由於抗逆轉錄病毒治療使 HIV感染者的壽命延長，全球 HIV感染者從 2002年的 3100萬增加到 2012年的3530萬，然而全球 HIV新發感染數已經從 2002年的 330萬下降到 2012年的 230萬。

全球 HIV新發感染數下降的主要原因是由於異性性傳播的減少。對注射毒品者的懲罰性態度（特別是在東歐）限制了阿片類藥物替代療法、分發針頭和注射器策略的實施，而這些方法可以有效地減少 HIV傳播。

在一些以男男性行為為 HIV主要傳播途徑的地區（如歐洲的中部和西方以及美洲），儘管抗逆轉錄病毒治療的覆蓋範圍高（例如，2012年拉丁美洲為 75%，2010英國為 80%），但 HIV的新發感染率仍保持穩定。

HIV在男同中流行的主要原因十分複雜，包括由於有效的抗逆轉錄病毒治療導致高風險行為的增加（這種現象被稱為醫療樂觀心理），肛交傳播 HIV的高風險，多個性伴侶和歧視。

在 UNAIDS的全球計劃中，21個非洲國家的兒童新發感染數在 2009年和 2012年之間下降了 38%。主要原因是預防母嬰傳播抗逆轉錄病毒治療的增加。然而，與成人相比，兒童進行抗逆轉錄病毒治療的人數要遠低於成人。

HIV是全球疾病負擔的主要原因之一。2010年，HIV為全球 30歲 -44歲成人死亡的主要病因，全年齡段的第 5 大死因。全球艾滋病相關的死亡人數在 2005年達到高峰，共有 230萬人，2012年下降到 160萬。高收入國家進行抗逆轉錄病毒治療的 HIV感染者中有 50%不是死於 AIDS。

研究發現，非艾滋病相關的死因主要是非 HIV 相關的癌症（23.5%），心血管疾病（15.7%）和肝臟疾病（14.1%）。HIV感染者心肌梗死的發生率要高 50%。HIV感染者中肝臟疾病比較常見，主要是因為乙肝和丙肝和 HIV有相似的傳播途徑。

在低收入和中等收入國家，特別是非洲，結核病的發病率和死亡率仍然是很高。在一項前抗逆轉錄病毒時代進行的研究發現：HIV 感染後 1 年內，由於免疫力的下降，結核的感染風險翻番。

在 CD4+T 細胞＜50/uL 的患者中，發病率可達 25.7/100 人年。在世界範圍內，HIV 相關的肺結核死亡率正在降低。在非洲，許多 HIV 感染者死於未確診的結核感染。

HIV-1的傳播途徑

HIV-1傳播風險增加最重要因素是患者體內的病毒載量（血漿 HIV-RNA拷貝數 /毫升），每增加 1 log10，風險增加 2.4倍。急性 HIV感染的最初幾個月導致非常高的血漿病毒載量，這是 HIV性傳播的重要動力。血漿中HIV病毒載量下降 0.7log10，HIV性傳播的風險則下降 50%。

通過血漿病毒載量的矯正後，精液和宮頸管內的病毒載量是 HIV-1性傳播風險的獨立預測因子。增加 HIV性傳播風險的其他相關因素包括性傳播疾病（尤其是任何原因引起的生殖器潰瘍，單純皰疹病毒 2型（HSV-2）感染和細菌性陰道炎），妊娠和肛門性行為。男性包皮環切術可以降低 HIV傳播的風險。

觀察性研究表明，使用長效注射性孕激素避孕的婦女感染 HIV的風險增加，而口服避孕藥物的婦女不增加。非洲的東部和南部，年輕女性 HIV新發感染率很高。同時在這些地區長效注射性孕激素是最常見的避孕藥物。這些地區的醫療機構應該儘快確認長效注射性孕激素是否與 HIV傳播存在相關性。

許多行為因素可以增加 HIV的性傳播風險，包括多個性夥伴和群交。非洲單陽異性夫妻的研究發現，避孕套的使用可使每次性交傳播 HIV-1的風險減少 78%。性別的不平等是 HIV流行的重要驅動力，尤其在撒哈拉沙漠以南非洲地區，女性佔 HIV感染者的 57%。

注射和非注射毒品的使用包括酒精，與危險性行為的增加有關，且通過共享針頭注射吸毒可造成 HIV 傳播。南非的研究發現，遭受親密伴侶暴力的女性 HIV 感染的發生率增加。

UNAIDS 已經確定了對 HIV 患者的歧視和侮辱，及對高危人群的懲罰性法律（如男男性行為者、注射毒品者和商業性性工作者）是人們接受 HIV 檢測，獲得醫療幫助和預防措施的障礙。

發病機制

1、HIV的生命週期和宿主的免疫反應

圖 2.HIV生命週期以及不同抗逆轉錄病毒藥物的作用靶點

HIV的主要靶細胞是活化的 CD4 T淋巴細胞。病毒的進入主要通過病毒與 CD4和趨化因子輔助受體的相互作用，CCR5或 CXCR4。表達 CD4和趨化因子的其他細胞也會被感染，包括靜息 CD4T細胞，單核細胞和巨噬細胞，樹突狀細胞。

非 CD4依賴的 HIV感染也可以發生，特別是星狀細胞和腎小管上皮細胞。隨後的 HIV基因表達與 HIV相關性神經認知障礙（與星形膠質細胞相關）和腎病（與上皮細胞相關）的發病機制有密切關係。一系列的宿主蛋白與 HIV蛋白或 DNA的相互作用可以在特定的細胞類型中制約或促進 HIV的複製（表 1）。

表 1. 與 HIV蛋白或 DNA相互作用的宿主蛋白，限制或促進 HIV對人類細胞的感染

通過粘膜傳播 HIV的模型通常從一個原始病毒開始。這個病毒具有獨特的表型特徵，包括使用 CCR5而不是CXR4，增強與樹突狀細胞的相互作用和抵抗干擾素α的作用。原始病毒的傳播，伴隨著 HIV病毒的快速複製，而後誘導炎症細胞因子和趨化因子的產生，這與乙肝和丙肝的輕度免疫學反應形成鮮明的對比。

然後，病毒載量下降到一個所謂的“閾值”，這很大程度上取決於先天性和適應性免疫反應（圖 3）。

在感染後不久，HIV感染的 CD8很快由 T細胞介導被殺死。適應性免疫反應的選擇壓力造成了 HIV關鍵表位的突變，導致免疫逃避。某些 HLA表型的個體，比如 HLA-B27等位基因的個體在感染 B亞型病毒後，可以產生高親和力，多功能性對免疫主導和逃避的病毒都有效的免疫應答。

然而，幾乎所有的個體都會發生 HIV特異性的 T細胞衰竭，主要特徵為總的和 HIV病毒特異性 T細胞中程序性死亡 1（PD-1）的高表達和功能的缺失。

圖 3.HIV感染的自然週期以及抗轉錄病毒治療後的變化

在感染後約 3個月，中和抗體產生，為了逃避中和免疫，病毒選擇出突變體。約 20%的患者能產生廣譜中和抗體，它能中和許多 HIV-1亞型。這些抗體的特點是高體細胞突變，通常需要幾年。廣譜中和抗體通常不會給患者帶來收益，由於病毒免疫逃避突變體的產生。使用新型抗原設計策略生產廣譜中和抗體是疫苗研究的一大焦點。

針對 HIV病毒的先天免疫反應主要是由自然殺傷細胞介導的，也是病毒控制的關鍵因素。病毒免疫逃逸突變體也會出現並限制自然殺傷細胞的抗病毒效應。

2、免疫功能紊亂

HIV感染的標誌是漸進的 CD4 T細胞數減少，主要是由於 CD4 T細胞的產生減少、破壞增加。CD4 T細胞減少的原因包括病毒的直接感染，合胞體形成的旁觀者效應，免疫激活，增殖和衰老。在感染早期，外周循環CD4 T細胞會出現短暫的減少，隨後恢復到接近正常水平，然後緩慢下降 50-100細胞每μL（圖 3）。

在胃腸道，很早就發生活化CD4 T細胞的大量消耗，這對T細胞的穩態產生重要影響，而且抗逆轉錄病毒治療的作用甚微。除了CD4T細胞總數的下降，T細胞亞群也產生了巨大的變化，這其中包括TH17細胞的大量缺失，還有粘膜相關性T細胞（與細菌的免疫力有關）。

胃腸道中的淋巴細胞的大量丟失，連同腸上皮細胞的凋亡，胃腸道滲透性的增強導致血漿微生物濃度的增加，如脂多糖（LPS）。最後，成纖維細胞網狀細胞網絡和膠原沉積的破壞，淋巴組織中T細胞存活因子白細胞介素7（IL-7）的接觸受限，進一步加劇了CD4和 CD8幼稚T細胞的減少。

3、免疫激活

HIV感染的特徵還包括免疫（先天性和獲得性免疫系統）激活的增加，凝血功能的異常。免疫激活的驅動程序包括 HIV直接激活漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）中的 Toll樣受體（TLR7和 TLR 8），導致干擾素 -α的產生；

微生物的異位使 LPS可以活化 TLR4，導致促炎細胞因子白細胞介素 6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNFα）的產生；病毒（如鉅細胞病毒）的共感染可以誘導鉅細胞病毒特異性 T細胞活化；TH17細胞和調節性 T細胞的下降（特別是在胃腸道）。

即使在經過抗逆轉錄病毒治療後 HIV感染者體內的 CD4T細胞恢復正常，局部炎症和免疫活化仍然存在（圖3）。接受治療的 HIV感染者局部炎症與病人的死亡率，心血管疾病，癌症，神經系統疾病，肝臟疾病密切相關。

對已經達到病毒學抑制的患者，用整合酶抑制劑進行強化抗逆轉錄病毒治療可以使約 1/3 的患者 T細胞活化減少。這些數據顯示，低水平的 HIV複製可能會導致持續的炎症反應。對混合感染（如鉅細胞病毒和丙型肝炎）進行治療也可以降低 T細胞的活化。

雖然許多研究已經確定了不同生物標誌物與炎症和不良臨床事件之間的相關性，但是很難確認它們之間的因果關係。到目前為止，針對 HIV患者減少局部炎症的措施在幾個不同的研究中取得了良好的結果。

用於其他適應症的幾種藥物（例如，阿司匹林，他汀類藥物，血管緊張素轉換酶抑制劑和羥氯喹）都有可能減少 HIV相關的炎症反應。已經達到病毒學抑制的 HIV感染者，進行抗炎治療是否具有明顯的臨床收益，尚需要隨機對照實驗的驗證。

1、抗逆轉錄病毒療法

聯合抗逆轉錄病毒治療方案能夠抑制病毒的複製。這種療法在上世紀 90年代末開始出現，使 HIV感染從一個致死性的疾病轉化為慢性疾病。目前市場上已經有超過 25種藥物，這些藥物在病毒各個生命週期阻斷 HIV 的複製（圖 2）。

目前推薦的抗逆轉錄病毒藥物治療方案毒性更小，更有效，藥物負擔少，劑量少於最初基於蛋白酶抑制劑（PI）的方案。

標準抗逆轉錄病毒療法聯合兩種核苷逆轉錄酶抑制劑（恩曲他濱或拉米夫定，與阿巴卡韋或替諾福韋或齊多夫定）加一種非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑。

幾種有效的核苷逆轉錄酶抑制劑備用方案可用於不耐受，或出現耐藥性的患者。

抗逆轉錄病毒藥物的腎毒性詳見：http://orthop.dxy.cn/article/74053。

在開始抗逆轉錄病毒治療後，血漿病毒載量可以在 3個月內下降到大多數商業檢測水平以下。（圖 3）與之相反，CD4T細胞的恢復結果不定。

對低收入國家 HIV感染者的研究發現：在 6個月的抗逆轉錄病毒治療後，56%的患者出現成功的病毒學和CD4響應，而 19%有病毒學應答無 CD4響應，15%有 CD4反應而沒有病毒學應答。

無 CD4反應的患者，不管有沒有病毒學響應都與多個危險因素相關，可能會出現較差的臨床結局，包括嚴重的非 AIDS事件。IL-2的增加可以增加 CD4T細胞數，但沒有臨床收益。

白細胞介素 7，可以提高幼稚和記憶 T細胞的增殖，也可以增加 CD4 T細胞計數。但這個結果是否增強臨床受益還未知。然而，白細胞介素 7有增加 HIV潛伏感染 T細胞數的不良影響。

（1）抗逆轉錄病毒治療後與 CD4T 細胞恢復相關的危險因素小結

宿主因素：老年，CD4 的最低點，高 HIV RNA 基線；HLA 基因型；基因多態性（趨化因子受體—CCR5D32，細胞因子受體—白介素 7 受體，Fas/Fas 配體）

病毒因素：CXCR4 型病毒株；鉅細胞病毒，丙肝病毒或庚型肝炎病毒共感染

免疫學因素：低胸腺輸出量；骨髓功能較差；免疫活化增強；複製；衰老；PD-1 表達量增多；凋亡增加。

對於低收入和中等收入國家，WHO 建議採用標準的一線抗逆轉錄病毒療法（非核苷類逆轉錄酶抑制劑 + 雙核苷類逆轉錄酶抑制劑）和二線的抗逆轉錄病毒療法（基於利托那韋的蛋白酶抑制劑 + 雙核苷類逆轉錄酶抑制劑），並限制療效和毒性監測。

高收入國家的指南允許臨床醫生選擇雙核苷逆轉錄酶抑制劑 + 非核苷逆轉錄酶抑制劑，基於利托那韋的蛋白酶抑制劑，或整合酶抑制劑，因為這三個方案有類似的療效和安全性。隨後的抗逆轉錄病毒療法可以根據病毒學反應和耐藥性檢測來改變。

在無法進行病毒載量監測的國家，臨床症狀和 CD4細胞計數監測十分重要，但是這種監測會導致非必要的二線治療切換和一線治療的失敗方案，這都將增加耐藥性基因的突變。病毒載量監測具有良好的經濟效應，在資源有限的國家可以進行低成本的病毒載量測試。

有研究比較了南非和瑞士 HIV患者接受抗逆轉錄病毒的療效。結果發現兩個國家的病毒學結果相似，但瑞士人因毒性反應換藥的人數要多於南非。

開始抗逆轉錄病毒治療後，資源有限的國家，早期死亡率要高於高收入國家，但 6個月後兩者的差距減少。那些通過抗逆轉錄病毒治療達到正常的 CD4計數和病毒載量抑制的患者，他們的預期壽命與正常人無異。

（2）早期抗逆轉錄病毒療法

越來越多的數據表明，在 HIV感染早期，進行短期抗逆轉錄病毒治療可以延緩疾病的進展，但需要在急性感染者中進一步研究。

大多數國際指南，包括那些低收入和中等收入國家，將開始抗逆轉錄病毒治療的 CD4計數提高到 500細胞 /μL甚至更高。儘管沒有確鑿的證據表明，對 CD4計數高於 350細胞 /μL的患者進行抗逆轉錄病毒治療可以帶來明顯的臨床收益。

早期抗逆轉錄病毒療法有望減少 HIV的傳播，但這種效果的持久性未知，同時藥物的毒性和耐藥性都限制了患者的臨床效益。在低收入和中等收入國家，提高這些患者的依從性是一個重大的挑戰。根據 2013年 WHO的指南，接受治療的人數將從 1670萬上升到 2590萬。

在撒哈拉以南非洲地區，57%的患者開始抗逆轉錄病毒治療，其中只有 65%的患者 3年後仍然堅持抗病毒治療。在南非，隨著抗病毒治療人數的增長，失訪人數也在增加。低依從性不僅僅出現在低收入和中等收入的國家，美國的研究表明，2010年開始治療的患者只有 51%堅持下來。

抗逆轉錄病毒治療如果出現持續的病毒複製會導致耐藥性突變的選擇。依從性較差是耐藥性突變產生的重要原因。不同的抗逆轉錄病毒藥物選擇耐藥突變的能力不同。有些藥物（如，拉米夫定，恩曲他濱，依法韋侖，奈韋拉平和拉替拉韋）迅速地選擇出耐藥突變位點。

而其他大多數的抗逆轉錄病毒藥物耐藥突變緩慢，需要同時出現幾個突變，才能使藥物失效。發生耐藥突變的患者可以將耐藥株傳播給其他人。

在高收入國家，初次接受抗逆轉錄病毒藥物治療患者的耐藥性發生率達 10%-17%，然而在低收入和中等收入國家耐藥率已經穩步增長到 2009 年的 6.6%。指南建議高收入國家在開始抗逆轉錄病毒治療前進行耐藥性試驗，但這個建議對於低收入國家太昂貴了。

2、免疫重建病

免疫重建病，也被稱為免疫重建炎症綜合徵，是由於原先存在的病原體的特異性免疫反應快速恢復合併免疫失調，從而導致的免疫病理反應，通常發生在抗逆轉錄病毒治療開始的最初階段。觸發免疫重建疾病最常見的抗原是：肺結核，隱球菌腦膜炎。

免疫重建病十分常見。有綜述報道，其發病率為 16.1 %。該疾病的發病率高，但死亡率較低（4.5%），除了隱球菌性腦膜炎患者的免疫重建疾病（死亡率為 20.8%）。一項小型的隨機對照研究發現，輔助強的松治療有助於免疫重建病的恢復。

免疫重建疾病通常發生在低 CD4患者開始抗逆轉錄病毒治療的初級階段，或者在開始機會性感染治療後。預防免疫重建病的措施如下：在高 CD4細胞計數時開始治療，當病人出現感染（特別是神經系統感染）時延遲治療，在抗病毒治療前篩查和預防機會性感染。

儘管抗逆轉錄病毒療法在限制 HIV複製、降低發病率和死亡率方面取得了巨大的成功，但該療法不能治癒HIV，需要終身治療。HIV在體中持續存在。由於靜息記憶性 T細胞的持續存在和潛伏感染，解剖上的儲存庫如胃腸道，淋巴組織和中樞神經系統。

潛伏的定義為：HIV病毒 DNA整合到宿主基因組，但沒有病毒產生。在體外，在特定細胞因子的刺激下，病毒感染靜息 CD4T細胞可以建立潛伏模型，或將活化的 T細胞轉換為靜息狀態。

潛伏存在於中央和外週記憶 T細胞和幼稚 T細胞。潛伏也可以在單核巨噬細胞和星形膠質細胞中建立，但這些細胞中病毒持續存在的原因未知。

在潛伏感染的靜息 CD4T細胞中，有許多因素制約 HIV從整合的前病毒進行有效的 HIV轉錄，包括前病毒的細胞定位，缺乏轉錄因子，如 NF-κB和活化 T細胞的核因子，存在轉錄抑制因子，和病毒啟動子的表觀遺傳控制（包括組蛋白修飾的乙酰化和甲基化，DNA修飾），病毒蛋白 tat的最佳濃度。

此外，還有轉錄後調控，包括靜息 T 細胞中的 microRNAs。最後，潛伏感染的 T細胞在 IL-7的刺激下可以進行穩定地增殖，這進一步加深它們的半衰期和持久性。

功能性治癒（不接受抗逆轉錄病毒療法，但 HIV長期受抑制）和完全治癒（清除所有 HIV感染細胞）的出現帶來無限希望。已報道 1 例通過幹細胞移植治癒 HIV 病例和 1 例出生後即接受抗逆轉錄病毒治療的嬰兒（http://pediatr.dxy.cn/article/80529）。

目前柏林病人是唯一被治癒的 HIV感染者。由於該患者在治療過程中發現急性髓性白血病需要進行幹細胞移植。巧合的是，幹細胞的供體是 CCR5缺失的純合子，在接受幹細胞移植後的不久，病人就中止了抗逆轉錄病毒治療。

6年來，在該患者的血漿和組織內都沒有檢測到病毒。受該病例的啟發，研究人員希望通過鋅指技術敲除患者來源的 T細胞和幹細胞中的 CCR5，來重現柏林病人的奇蹟。詳見http://infect.dxy.cn/article/80489。

早期開始抗逆轉錄病毒治療可以減少儲存庫和保持有效的免疫功能。有報道稱，如果在急性感染時就進行抗逆轉錄病毒治療，在終止治療後，1-15%的病人血漿中的病毒水平維持在低水平。超早期的抗逆轉錄病毒治療可以限制病毒對中心記憶型 T細胞的的感染。

治癒艾滋病的另一種方法是消除潛伏感染的 T細胞。目前研究的方法有激活潛伏的 HIV，從而誘導病毒蛋白的表達，導致免疫介導的感染細胞清除和細胞溶解（圖 4）。

圖 4.細胞 HIV感染的潛伏和活化

在體外，許多化合物可以激活潛伏細胞，包括組蛋白去乙酰化酶抑制劑，甲基化抑制劑，NF-κB激動劑如酪氨酸激酶抑制劑，其他化合物，包括雙硫侖。組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他的研究結果表明它可以增加 HIV轉錄，但目前還不清楚單單激活潛伏感染的細胞是否可以有效地將其清除。

另外，可能需要提高 HIV特異性 T細胞免疫，無論通過接種疫苗或免疫調節治療。到現在為止，治療性疫苗沒有取得令人滿意的結果，儘管最近針對樹突狀細胞，通過鉅細胞病毒載體的疫苗在猴子模型上有一定的希望。

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