近日，我國發布了中國心力衰竭診斷和治療指南2018。其中，射血分數降低的心衰（HFrEF）治療仍然是指南關注的焦點。HFrEF藥物治療方面，新版指南將血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）列為I類推薦。我們總結了慢性HFrEF藥物治療要點，與廣大醫生分享。
慢性HFrEF治療目標是改善臨床症狀和生活質量，預防或逆轉心臟重構，減少再住院，降低死亡率。
一般性治療包括去除心衰誘發因素，調整生活方式。限鈉（<3 g/d）有助於控制NYHA心功能III~IV級心衰患者的淤血癥狀和體徵（IIC）。心衰急性發作伴有容量負荷過重的患者，要限制鈉攝入<2 g/d。一般不主張嚴格限制鈉攝入和將限鈉擴大到輕度或穩定期心衰患者。輕中度症狀患者常規限制液體並無益處，對於嚴重低鈉血癥（血鈉<130 mmol/L）患者，水攝入量應<2 L/d。
心衰患者宜低脂飲食，吸菸患者應戒菸，肥胖患者應減輕體重。嚴重心衰伴明顯消瘦（心臟惡病質）者，應給予營養支持。失代償期需臥床休息，多做被動運動以預防深部靜脈血栓形成。臨床情況改善後在不引起症狀的情況下，應鼓勵進行運動訓練或規律的體力活動。
一. 利尿劑
利尿劑消除水鈉瀦留，有效緩解心衰患者的呼吸困難及水腫，改善運動耐量。恰當使用利尿劑是心衰藥物取得成功的關鍵和基礎。
1. 適應證
有液體瀦留證據的心衰患者均應使用利尿劑（IC）。
2. 禁忌證
（1）從無液體瀦留的症狀及體徵；
（2）痛風是噻嗪類利尿劑的禁忌證；
（3）已知對某種利尿劑過敏或者存在不良反應。
（4）託伐普坦禁忌證：低容量性低鈉血癥；對口渴不敏感或對口渴不能正常反應；與細胞色素P4503A4強效抑制劑（依曲康唑、克拉黴素等）合用；無尿。
3. 應用方法
根據患者淤血癥狀和體徵、血壓及腎功能選擇起始劑量，具體用法見下表。根據患者對利尿劑的反應調整劑量，體重每天減輕0.5~1.0 kg為宜。一旦症狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，並根據液體瀦留的情況隨時調整劑量。每天體重的變化是最可靠的監測指標。可教會患者根據病情需要（症狀、水腫、體重變化）調整劑量。利尿劑開始應用或增加劑量1~2周後，應複查血鉀和腎功能。
有明顯液體瀦留的患者，首選襻利尿劑，最常用呋噻米，呋噻米的劑量與效應呈線性關係。托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高。噻嗪類利尿劑僅適用於有輕度液體瀦留、伴有高血壓且腎功能正常的心衰患者。託伐普坦對頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著，推薦用於常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者（IIaB）。
4. 不良反應
（1）電解質丟失
利尿劑導致的低鉀、低鎂血癥是心衰患者發生嚴重心律失常的常見原因。血鉀3.0~3.5 mmol/L可給予口服補鉀治療，而對於血鉀<3.0 mmol/L應採取口服和靜脈結合補鉀，必要時經深靜脈補鉀。
低鈉血癥（血鈉<135 mmol/L）時應注意區別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，後者按利尿劑抵抗處理。若低鈉血癥合併容量不足時，可考慮停用利尿劑。低鈉血癥合併容量過多時應限制入量，考慮託伐普坦及超濾治療。
（2）低血壓
首先應區分容量不足和心衰惡化，糾正低鈉及低血容量水平，若無淤血的症狀及體徵，應先利尿劑減量；若仍伴有低血壓症狀，還應調整其他擴血管藥物（如硝酸酯）的劑量。
（3）腎功能惡化
利尿劑治療中可出現腎功能損傷（血肌酐、尿素氮升高），應分析可能的原因並進行處理。①利尿劑不良反應，如果聯合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑者，應停用噻嗪類利尿劑；②心衰惡化，腎臟低灌注和腎靜脈淤血都會導致腎功能損害；③容量不足；④某些腎毒性的藥物，如非甾體類抗炎藥；增加ACEI/ARB或醛固酮受體拮抗劑引起腎功能惡化的風險。
（4）高尿酸血癥
對高尿酸血癥患者可考慮生活方式干預和加用降尿酸藥。痛風發作時可用秋水仙鹼，避免用非甾體類抗炎藥。
（5）託伐普坦的不良反應
主要是口渴和高鈉血癥。慢性低鈉血癥的糾正不宜過快，避免血漿滲透壓迅速升高造成腦組織脫水而繼發滲透性脫髓鞘綜合徵。偶有肝損傷，應監測肝功能。
二. 腎素-血管緊張素系統抑制劑
推薦在HFrEF患者應用ACEI（IA）或ARB（IA）或ARNI（IB）抑制腎素-血管緊張素系統、聯合應用β受體阻滯劑及在特定患者中應用醛固酮受體拮抗劑的治療策略。
（一）ACEI
ACEI能降低HFrEF患者的住院風險和死亡率，改善症狀和運動能力。隨機對照試驗證實在HFrEF患者中，無論輕、中、重度心衰，無論有無冠心病，都能獲益。
1. 適應證
所有HFrEF患者均應使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受（IA)。
2. 禁忌證
（1）使用ACEI曾發生血管神經性水腫（導致喉頭水腫）；
（2）妊娠婦女；
（3）雙側腎動脈狹窄。
以下情況須慎用
（1）血肌酐>221 μmol/L（2.5 mg/dl）或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2；
（2）血鉀>5.0 mmol/L；
（3）症狀性低血壓（收縮壓<90 mmHg）；
（4）左心室流出道梗阻（如主動脈瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病）。
3. 應用方法
儘早使用，從小劑量開始，逐漸遞增，每隔2周劑量倍增1次，直至達到最大耐受劑量或目標劑量，具體用法見下表。滴定劑量及過程需個體化，開始服藥和調整劑量後應監測血壓、血鉀及腎功能。調整到最佳劑量後長期維持，避免突然停藥。
4. 不良反應
（1）腎功能惡化：如果肌酐升高>30%，應減量；若升高>50%，應停用。
（2）高鉀血癥：血鉀>5.5 mmol/L，應停用ACEI；血鉀>6.0 mmol/L時，應採取降低血鉀的措施，如口服鉀結合劑。
（3）低血壓：無症狀性低血壓通常不需要改變治療。對於症狀性低血壓，可調整或停用其他有降壓作用的藥物；若無液體瀦留，利尿劑可減量；必要時暫時減少ACEI劑量；若血鈉<130 mmol/L，可增加食鹽攝入。
（4）乾咳。
（5）血管神經性水腫：發生血管神經性水腫患者終生禁用ACEI。
（二）ARB
ARB耐受性好，長期使用可改善血流動力學，降低心衰的死亡率和因心衰再住院率，特別是對不能耐受ACEI的患者。
1. 適應證
推薦用於不能耐受ACEI的HFrEF患者（IA）；對因其他適應證已服用ARB的患者，如隨後發生HFrEF，可繼續服用ARB（IIaA）。
2. 禁忌證
除血管神經性水腫外，其餘同ACEI。
3. 應用方法與不良反應監測
從小劑量開始，逐漸增至推薦的目標劑量或可耐受的最大劑量。開始應用及調整劑量後1~2周內，應監測血壓、腎功能和血鉀。
不良反應包括低血壓、腎功能惡化和高鉀血癥等，極少數患者也會發生血管神經性水腫。
（三）ARNI
ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑的作用，代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉。
1. 適應證
對於NYHA心功能II~III級、有症狀的HFrEF 患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進一步減少心衰的發病率及死亡率（IB）。
2. 禁忌證
（1）有血管神經性水腫病史；
（2）雙側腎動脈嚴重狹窄；
（3）妊娠婦女、哺乳期婦女；
（4）重度肝損害（Child-Pugh分級C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；
（5）已知對ARB或ARNI過敏。
以下情況者須慎用
（1）血肌酐>221 μmol/L（2.5 mg/dl）或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m
-2；（2）血鉀>5.4 mmol/L；
（3）症狀性低血壓（收縮壓<95 mmHg）。
3. 應用方法
患者由服用ACEI/ARB轉為ARNI前血壓需穩定，並停用36小時ACEI。小劑量開始，每2~4周劑量加倍，逐漸滴定至目標劑量。中度肝損傷（Child-Pugh分級B級)、≥75歲患者起始劑量要小。起始治療和劑量調整後應監測血壓、腎功能和血鉀。
在未使用ACEI 或ARB的有症狀HFrEF患者中，如血壓能夠耐受，雖然首選ARNI也有效，但缺乏循證醫學證據支持，因此從藥物安全性考慮，臨床應用需審慎。
4. 不良反應
不良反應主要是低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥和血管神經性水腫。相關處理同ACEI。
三. β受體阻滯劑
臨床試驗已證實HFrEF患者長期應用β受體阻滯劑（琥珀酸美託洛爾、比索洛爾及卡維地洛），能改善症狀和生活質量，降低死亡、住院、猝死風險。
1. 適應證
病情相對穩定的HFrEF患者均應使用β受體阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受（IA）。
2. 禁忌證
心原性休克、病態竇房結綜合徵、二度及以上房室傳導阻滯（無心臟起搏器）、心率<50次/分、低血壓（收縮壓<90 mmHg）、支氣管哮喘急性發作期。
3. 應用方法
儘早使用，NYHA心功能IV級患者應在血流動力學穩定後使用。因β受體阻滯劑的負性肌力作用可能誘發和加重心衰，治療心衰的生物學效應需持續用藥2~3個月才逐漸產生，故起始劑量須小，每隔2~4周可劑量加倍，逐漸達到指南推薦的目標劑量或最大可耐受劑量，並長期使用，具體用法見下表。
靜息心率降至60次/分左右的劑量為β受體阻滯劑應用的目標劑量或最大耐受劑量。滴定的劑量及過程需個體化，要密切觀察心率、血壓、體重、呼吸困難、淤血的症狀及體徵。有液體瀦留或最近曾有液體瀦留的患者，必須同時使用利尿劑。突然停藥會導致病情惡化。
在慢性心衰急性失代償期，可繼續維持使用；心動過緩（50~60次/分）和血壓偏低（收縮壓85~90 mmHg）的患者可減少劑量；嚴重心動過緩（<50次/分）、嚴重低血壓（收縮壓<85 mmHg）和休克患者應停用，但在出院前應再次啟動β受體阻滯劑治療。
4. 不良反應
（1）心衰惡化：液體瀦留加重，先增加利尿劑劑量，如無效或病情嚴重，β受體阻滯劑應減量。出現明顯乏力時，需排除睡眠呼吸暫停、過度利尿或抑鬱等，若考慮與β受體阻滯劑應用或加量相關，則應減量。
（2）心動過緩和房室傳導阻滯：心率<50次/分，或出現二度及以上房室傳導阻滯時，應減量甚至停藥。
（3）低血壓：一般出現於首劑或加量的24~48小時內，處理同ACEI；若伴有低灌注的症狀，β受體阻滯劑應減量或停用，並重新評估患者的臨床情況。
四. 醛固酮受體拮抗劑
研究證實在使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑的基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，可使NYHA心功能II~IV級的HFrEF患者獲益，降低全因死亡、心血管死亡、猝死和心衰住院風險。
1. 適應證
LVEF≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療後仍有症狀的HFrEF患者（IA）；急性心肌梗死後且LVEF≤40%，有心衰症狀或合併糖尿病者（IB）。
2. 禁忌證
（1）肌酐>221 μmoL/L(2.5 mg/dl）或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2；
（2）血鉀>5.0 mmol/L；
（3）妊娠婦女。
3. 應用方法
螺內酯，初始劑量10~20 mg，1次/天，至少觀察2周後再加量，目標劑量20~40 mg，1次/天。
依普利酮，初始劑量25 mg，1次/天，目標劑量50 mg，1次/天。
通常醛固酮受體拮抗劑應與襻利尿劑合用，避免同時補鉀及食用高鉀食物，除非有低鉀血癥。使用醛固酮受體拮抗劑治療後3天和1周應監測血鉀和腎功能，前3個月每月監測1次，以後每3個月1次。
4. 不良反應
不良反應主要是腎功能惡化和高鉀血癥，如血鉀>5.5 mmol/L或eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2應減量並密切觀察，血鉀>6.0 mmol/L或eGFR<20ml·min-1·1.73 m-2應停用。螺內酯可引起男性乳房疼痛或乳房增生症（10%），為可逆性。
五. 伊伐佈雷定
伊伐佈雷定通過特異性抑制心臟竇房結起搏電流（If），減慢心率。
1. 適應證
NYHA心功能II~IV級、LVEF≤35%的竇性心律患者，合併以下情況之一可加用伊伐佈雷定：（1）已使用ACEl/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，β受體阻滯劑已達到目標劑量或最大耐受劑量，心率仍≥70次/分（IIaB）；（2）心率≥70次/分，對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受者（IIaC）。
2. 禁忌證
（1）病態竇房結綜合徵、竇房傳導阻滯、二度及以上房室傳導阻滯、治療前靜息心率<60次/分；
（2）血壓<90/50 mmHg；
（3）急性失代償性心衰；
（4）重度肝功能不全；
（5）房顫/心房撲動；
（6）依賴心房起搏。
3. 應用方法
起始劑量2.5 mg，2次/天，治療2周後，根據靜息心率調整劑量，每次劑量增加2.5 mg，使患者的靜息心率控制在60次/分左右，最大劑量7.5 mg，2次/天。老年、伴有室內傳導障礙的患者起始劑量要小。
對合用β受體阻滯劑、地高辛、胺碘酮的患者應監測心率和QT間期，因低鉀血癥和心動過緩合併存在是發生嚴重心律失常的易感因素，特別是長QT綜合徵患者。避免與強效細胞色素P4503A4抑制劑（如唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素）合用。
4. 不良反應
最常見不良反應為光幻症和心動過緩。如發生視覺功能惡化，應考慮停藥。心率<50次/分或出現相關症狀時應減量或停用。
六. 洋地黃類藥物
洋地黃類藥物通過抑制Na+/K+-ATP酶，產生正性肌力作用，增強副交感神經活性，減慢房室傳導。研究顯示，使用地高辛可改善心衰患者的症狀和運動耐量。
1. 適應證
應用利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續有症狀的HFrEF患者（IIaB）。
2. 禁忌證
（1）病態竇房結綜合徵、二度及以上房室傳導阻滯患者；
（2）心肌梗死急性期（<24小時），尤其是有進行性心肌缺血者；
（3）預激綜合徵伴房顫或心房撲動；
（4）梗阻性肥厚型心肌病。
3. 應用方法
地高辛0.125~0.25 mg/d，老年、腎功能受損者、低體重患者可用0.125 mg，1次/天或隔天1次，應監測地高辛血藥濃度，建議維持在0.5~0.9 μg/L。
4. 不良反應
（1）心律失常：最常見為室性早搏，快速性房性心律失常伴有傳導阻滯是洋地黃中毒的特徵性表現；
（2）胃腸道症狀；
（3）神經精神症狀（視覺異常、定向力障礙）。
不良反應常出現於地高辛血藥濃度>2.0 μg/L時，也見於地高辛血藥濃度較低時，如合併低鉀血癥、低鎂血癥、心肌缺血、甲狀腺功能減退。
有研究顯示，在標準治療基礎上聯合應用中藥芪藶強心膠囊，比較對照組可顯著降低慢性心衰患者的NT-proBNP水平，改善次要評價指標。中西醫結合治療需注意潛在的中西藥間相互作用導致的不良反應。
八. 其他藥物
1. 血管擴張藥
對於無法使用ACEI/ARB/ARNI的有症狀HFrEF患者，合用硝酸酯與肼屈嗪治療可能有助於改善症狀。
2. 能量代謝
有研究顯示，使用改善心肌能量代謝的藥物，如曲美他嗪、輔酶Q10、輔酶I、左卡尼汀、磷酸肌酸等可以改善患者症狀和心臟功能，改善生活質量。
對初診HFrEF患者的治療流程見下圖。
（1）對所有新診斷的HFrEF患者，應儘早使用ACEI/ARB和β受體阻滯劑（除非有禁忌證或不能耐受）；有淤血癥狀和/或體徵的心衰患者，應先使用利尿劑以減輕液體瀦留。先用β受體阻滯劑和先用ACEI/ARB並無區別。當患者處於淤血狀態時，ACEI/ARB耐受性更好；若患者無明顯水腫而靜息心率比較快時，β受體阻滯劑耐受性會更好。部分HFrEF患者可同時給予小劑量β受體阻滯劑和ACEI/ARB。兩藥合用後可交替和逐步增加劑量，分別達到各自的目標劑量或最大耐受劑量。
（2）患者接受上述治療後應進行臨床評估，根據相應的臨床情況選擇以下治療：①若仍有症狀，eGFR≥30 ml·min-1·1.73 m-2、血鉀<5.0 mmol/L，推薦加用醛固酮受體拮抗劑；② 若仍有症狀，血壓能耐受，建議用ARNI 代替ACEI/ARB；③若β受體阻滯劑已達到目標劑量或最大耐受劑量，竇性心率≥70次/分，LVEF≤35%，可考慮加用伊伐佈雷定；④若符合心臟再同步化治療（CRT）/植入式心臟復律除顫器（ICD）的適應證，應予推薦。以上治療方法可聯合使用，不分先後。
（3）若患者仍持續有症狀，可考慮加用地高辛。
（4）經以上治療後病情進展至終末期心衰的患者，根據病情選擇心臟移植、姑息治療、左心室輔助裝置的治療。
優化藥物過程中應根據用藥指徵合理選擇藥物及起始劑量，逐漸滴定至各自的目標劑量或最大耐受劑量，以使患者最大獲益，治療中應注意監測患者症狀、體徵、腎功能和電解質等。
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