近日，麻生明院士課題組在國際期刊chem.sci.發表了其在手性噁唑啉構建上的新成果。手性噁唑啉作為一類重要的雜環結構，存在於許多天然及非天然活性化合物中（Scheme 1），許多研究人員一直在致力於這類活性分子的全合成及母核構建方法探究。文章DOI: 10.1039/c7sc04079b。
Scheme1 具有手性噁唑啉的天然及非天然活性化合物
以往，我們主要使用當量的手性氨基醇（主要由手性氨基酸合成而來）來合成噁唑啉。但是，目前報道的手性催化合成手性噁唑啉的方法仍然存在多種侷限性。比如Scheme 2A所示的釕催化氫化還原方法、手性有機催化劑催化的不對稱環化反應，以及使用手性相轉移催化劑、氮雜環丙烷開環等方法，均存在原料及產物多樣性不足的問題。因此，需要開發新型的不對稱催化方法來彌補以上問題。
Scheme2 手性噁唑啉不對稱合成方法。A：文獻報道方法；B：麻生明課題組方法
在以往的工作中，麻生明課題組曾利用連丙烯的催化環化反應構建了一系列雜環結構。基於之前的工作，此次，他們利用Scheme 2B所示方法合成了一系列5位具有手性的噁唑啉，並且，原料中R和R’結構的多樣性，以及產物中存在的活性官能團C=C鍵，顯示了該方法廣泛的應用前景。
根據設計，研究人員首先使用連烯烴1a基點碘代苯2a作為底物來研究不對稱環化反應。如Scheme 3所示，在二芳基磷配體L1條件下，雖然可以取得80%產率，但ee值僅為2%；其他配體條件，如二磷配體L2-L4，氮磷配體L5-L6以及氧磷配體L7，得到的產物幾乎都為消旋產物。值得慶幸的是，Trost配體在該反應中顯示了較好的手性選擇性，經過篩選，最佳配體位L10。
Scheme3 配體篩選，發現L10最佳
研究人員進一步篩選了碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺等十餘種鹼，結果發現，在碳酸銫條件下可以得到最高的產率（%）及手性選擇性（ee 72%）。
Table1 最佳鹼篩選：碳酸銫最佳
為了獲得更好的手性選擇效果，研究人員進一步對反應溶劑進行了篩選。結果發現：其他含鹵素的溶劑如1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷對ee值提升無作用；醚類溶劑如DME、THF、MTBE和二氧六環等對ee值提升也無作用；幸運的是，當研究人員嘗試芳香溶劑時，ee值有明顯提升，最終發現的最佳條件為甲苯做溶劑，反應溫度為90℃。
Table2 最佳溶劑篩選：苯為最佳溶劑
得到最佳條件後，研究人員通過底物擴充來驗證這一方法的普適性。如Table 3所示，研究人員利用該方法成功合成了一系列手性噁唑啉衍生物，當R1的取代基為給電子的2-或4-甲基、4-甲氧基的連丙烯底物與碘代苯反應可以得到較高的產率（64-82%）及手性選擇性（ee 93-96%）；當R1的取代基為反應性鹵素（F、Cl、Br）的時候，依然可以取得較高的產率及ee值。讓R1為烯基取代或雜環芳烴的時候，產率基ee值有所下降；此外，通過替換碘代芳基底物（R2-I），研究人員又得到了
3ab-3aq一些列底物。在此過程中，研究人員還通過單晶確定了產物的絕對構型。
Table3 底物擴充
進一步的探索，研究人員還發現：底物1中R1的位阻大小對產物立體選擇性有非常大的影響，當R1位異丙基的時候，ee值可達95%；而底物2中離去基團X最好為碘，其他基團如Cl、Br以及OTf，均得不到理想的結果。（Scheme 4）
Scheme4 影響因素進一步探索
最後，研究人員還通過實驗證明了該類產物的多種應用價值，如在酸性條件下水解得到β氨基醇化合物；臭氧解並還原可以將C=C雙鍵轉化為羰基；與滷代吲哚偶聯可以得到一系列偶聯產物。（Scheme 5）
Scheme5 應用
總的來說，該研究通過鈀催化的連烯烴不對稱環化反應構建了一些列手性噁唑啉衍生物。通過簡單的改變底物，即可以實現噁唑啉產物的多樣性，並且，產物中存在的C=C鍵具有多種轉化可能，顯示了該方法較高的合成應用前景。
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