瑪麗·何塞是比利時國王阿爾貝一世和王后伊麗莎白的女兒。在公主很小的時候，母親便和意大利國王維托里奧·埃馬努埃萊三世訂了娃娃親，將她許給了意大利王儲翁貝託。
一戰時，瑪麗公主和兩個哥哥去了英國，後來她又去意大利留學兩年，大約是為她以後嫁入意大利提前作準備和適應。
1930年，24歲的瑪麗嫁給了意大利王儲翁貝託，完成了他們的包辦婚姻。婚禮盛況空前，五千多位華貴匯聚羅馬皇宮，上千只和平鴿齊齊放飛，珠光寶氣、如夢似幻，然而這一切卻難掩新娘眉間落寞。
兩人婚後生下了四個孩子，並且也不乏同框恩愛照片，但對於這段婚姻，瑪麗說她從未快樂過。喜愛藝術、崇尚浪漫的瑪麗與嚴肅拘謹、軍人作風的翁貝託並沒有共同語言，更有傳聞翁貝託其實是個同，因此意大利的王室生活對於瑪麗來說，“不是一個家庭，而是電冰箱”。
翁貝託和瑪麗之間基本是各玩各的，互不干預。翁貝託的(男)緋聞對象有名有姓，瑪麗在這方面也不吃虧，出軌對象同樣不止一個，與意大利總理墨索里尼也有些風流韻事。
儘管私生活有些混亂，在家國大事上，瑪麗還是很拎得清。1935年，墨索里尼發動了埃塞俄比亞侵略戰爭，戰爭使百姓流離失所，瑪麗王妃親自擔任紅十字會督查，幫助飽受戰亂之苦的人民。
二戰期間，意大利和德國成為了盟友，但瑪麗王妃和丈夫是反對參戰的。為了避免意大利捲入戰爭，瑪麗王妃於1940年3月親自前往德國會見希特勒進行遊說，但是希特勒只把瑪麗當作尤物進行觀賞，稱讚她的眼睛“好像德國的藍天”。
既然反對參戰無果，瑪麗王妃只能秘密地為意大利反法西斯游擊隊籌集經費和武器，為反抗法西斯盡己所能。
1945年，二戰結束，軸心國戰敗。意大利開始反思戰爭罪行，瑪麗的國王公公和墨索里尼成了眾矢之的。迫於輿論壓力，國王於1946年5月宣佈退位，傳位給兒子翁貝託。瑪麗成為了意大利王后，和丈夫一起接下了一堆爛攤子。
正當新國王夫婦正在為如何進行國家戰後重建發愁的時候，關於意大利廢除君主制的呼聲四起。1946年6月12日，意大利舉行全民公決，決定廢除君主制成立共和國，翁貝託二世僅僅做了35天國王就被廢了，瑪麗王后也因此被稱為“五月王后”。
國王夫婦被趕出了意大利，流亡到了葡萄牙，但第二年瑪麗就和孩子去瑞士，自此與丈夫分隔兩地，即使偶有見面，但恐怕早已沒有夫妻之實。由於兩人都是虔誠的天主教徒，所以一輩子沒有離婚。
沒有了家國束縛的瑪麗，反倒是可以自由自在做回自己了。在瑞士期間，她積極從事自己熱愛的藝術事業以及慈善活動，瑞士還以她之名舉辦“瑪麗·何塞皇后國際作曲大獎賽”，該賽事在國際音樂屆頗有影響力。
1983年，翁貝託在瑞士逝世，終生不得迴歸故土。因為意大利廢除君主制後，明令禁止王室成員回國，但由於瑪麗樂善好施且國際影響力高，所以被特許返回意大利。1988年，半生流離、高齡82歲的瑪麗王后步履蹣跚地回到了分別近半個世紀的故土。
2001年，瑪麗在瑞士辭世，享年95歲，按照她的遺願，人們將她與翁貝託合葬。
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