原文丨William G. Kaelin Jr
編譯 | 十一月
William G. Kaelin，哈佛大學醫學院教授、HHMI研究員，與牛津大學的Peter J.Ratcliffe、約翰霍普金斯大學的Gregg L.Semenza於2016年和2019年分別獲得拉斯克基礎醫學獎和諾貝爾生理學或醫學獎。他們在細胞的低氧感應（"for their discoverys of how cells sense and adapt to oxygen availability"）方面做出了重要貢獻（詳見BioArt報道： ）。Kaelin的科研經歷可謂是充滿了各種曲折。
針對於現今論文數據“華而不實”的情況，William G. Kaelin在獲得拉斯克獎之後於2017年在Nature上發文提出“論文需要簡化結論與主題，以更穩健和可靠的數據使論文更加可信”。這篇文章有很多值得當前學術界反思的地方，有些語句確實振聾發聵，BioArt全文編譯如下，以饗讀者！
當今，生物醫學領域內的文章發表陷入了一種怪圈：雖然發表的文章越來越多，但有些數據卻只能在很某些特殊的條件下才能重複出來，甚至有些無法重複。造成這一現象的原因有很多，但背後原因卻鮮被提及。這些年來，科學家們就像是溫水中被煮的青蛙一樣，而這杯“逐漸升溫的溫水”就是這幾十年來發表文章所需要的逐漸增多的要求和數據量。此外，發表論文的目的似乎已經從驗證或者得到特定結論轉變為希望得到一個儘可能寬泛的結論。這樣的危險就在於，論文越來越像稻草堆砌的“豪宅”，而不是堅固的“磚房”。
圖為William G. Kaelin實驗室慶祝活動上訂製的蛋糕。圖片引自：Kaelin Lab
以當今的眼光來看，使我獲得2016年拉斯克獎的那些論文（與Gregg Semenza和Peter Ratcliffe一起發現了細胞如何感知氧氣，實際上也是今年獲得諾貝爾獎的論文）中的結論大部分是淺顯的、不可思議的，甚至很難被髮表，比如其中一個結論是氧氣信號通路竟然需要一種腫瘤抑制因子（VHL），這一結論放在今天會由於沒有分子機制以及動物實驗而遭受批評【1】。另外，HIF-1α需要氧依賴修飾的那篇論文也由於我們沒能鑑定出相應的酶而差點被拒稿【2,3】。但當時非常幸運的是，一位經驗豐富的編輯同意發表該工作，並讓其他的研究組尋找和鑑定該酶，而如今這種現象卻不經常出現。
圖為今年的諾獎得主Peter J.Ratcliffe近日爆出的一封1992年Nature的拒稿信，這張圖片近日火遍很多社交媒體。面對Ratcliffe的工作，審稿人1認為很好，審稿人2認為遺傳機制上理解低氧反應還不夠，最後editor建議投稿到更專業的雜誌而最終拒稿該工作。從發表時間看，相關工作有可能最終發表在1993年的PNAS上了（Maxwell, P. H., Pugh, C. W., & Ratcliffe, P. J. (1993). Inducible operation of the erythropoietin 3'enhancer in multiple cell lines: evidence for a widespread oxygen-sensing mechanism. PNAS, 90(6), 2423-2427.）。
是什麼造成了如今這種“膨脹”的局面？其中一個因素是基金組織對於研究的影響力和轉化能力的過分強調；另一方面是技術進步使得大量數據產生變得更加容易。這兩個因素都鼓勵審稿人和編輯要求更多的實驗，這些實驗要麼是額外衍生的，要麼與主要結論相去甚遠，要麼僅僅是為了增加數據的影響力。接收總是比拒稿更需要勇氣。我擔心審稿人在資金緊張的時候，更加傾向於要求更多的實驗數據與結果，就像如今的狀況一樣。
在博後期間，我的工作是在活細胞中建立兩個蛋白之間的共定位以及驗證其相互結合，這些內容就足以發表一篇完整的文章。而現在，這些結果只能組成一張大圖的某一個小方塊兒，並且文章的其餘部分要描述跨學科的數據並對論文主題進行闡述，這些數據需要對結論進行“昇華”並最終達到表明該論文結論具有臨床應用的要求。
不幸的是，這些要求就像是無底洞。從實驗數據中進行結論推導，多樣的數據的確是不可缺少的，因為任何單獨的方法都有其缺陷和侷限性。但是現今發表的文章已經從提出一個主要觀點、並以多種方式得到證明的論文，發展到提出多個結論、但各有一根支柱性數據的論文。當下文章中最後所呈現的模式圖往往顯得結論太過牽強。
過於寬泛的要求會使同行評審系統超出能力範圍。儘管我是一個經驗豐富的審稿人，但依然發現論文中數據量爆炸使得文章閱讀起來非常困難，而且經常會遇到那些並不是自己專業領域的數據。如果這種趨勢繼續下去，如果我想要對論文進行審閱，可能每次都得進行一個小長假才能把論文看完。編輯可能會成功地將具有互補背景的審稿人聚集在一起來審查這些寬泛的論文，但這樣做的代價是會有多個專家需要花費時間來考察相同的實驗。另外，審稿人往往不太仔細地檢查補充材料，而補充材料恰恰是數據最薄弱的地方。因為論文發表與作者們的前途息息相關，這可能會鼓勵比如挑選數據等不良行為，這樣就會出現不完整、不一致或無法解釋的數據。同時，我們應該認識到，
當一篇論文坦率地承認數據的侷限性和令人困惑的結果時，這是在加強和完善一個良好的科學環境，我們也應當鼓勵這種行為。“無知”是臨床轉化的真正瓶頸。我們不能再告訴基礎科學家，他們工作的價值在於將基礎理論的論文轉化成臨床應用。我們必須回到原點更仔細檢查地原創性研究論文的實驗設計和數據質量，以更加謙遜和謹慎的態度回顧過去。如限制性內切酶、酵母細胞細胞週期突變體和CRISPR-Cas9這些曾經被認為是實驗中出現的古怪現象催生了後來的新發現、新應用，這些就是建立在謹慎回顧過去研究之上的。我們還應該更多地關注一篇論文的質量以及它是否促成了後來的發現，而不是關注個別論文發表在什麼期刊上。
最後，在審查一篇論文時，主要的問題應該是它的結論是否正確，而不是如果結論正確的話是否重要。真正的科學進步是用堅實的數據一磚一瓦砌成的，稻草堆砌的數據虛假繁榮切不可取。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/545387a
製版人：珂
參考文獻
1. Iliopoulos, O., Levy, A. P., Jiang, C., Kaelin, W. G., Jr. & Goldberg, M. A. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 10595-10599, doi:10.1073/pnas.93.20.10595 (1996).
2. Ivan, M. et al. HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing. Science 292, 464-468, doi:10.1126/science.1059817 (2001).
3. Jaakkola, P. et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science 292, 468-472, doi:10.1126/science.1059796 (2001).
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關鍵字: 新科 約翰·霍普金斯大學 諾貝爾生理學或醫學獎
