華夏時報（chinatimes.net.cn）記者崔笑天 北京報道
國家藥監局2020年的一號文件來了。
1月7日，國家藥監局發佈《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》（下稱《指導原則》）。這意味著，在監管部門的鼓勵與推動下，真實世界研究的相關標準日益完善，更多藥企也將應用真實世界證據來助力藥物研發，提高效率與質量。這一舉動，被業界與學界評價為“一個里程碑式的事件”。
真實世界研究與隨機對照臨床試驗相對應，也是一種循證醫學研究方法。一直以來，隨機對照臨床試驗被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，被普遍採用。
但是，據《華夏時報》記者瞭解，隨機對照臨床試驗存在著種種侷限，一是研究結論應用於臨床實踐時面臨挑戰，比如試驗人群不能充分代表目標人群，所採用的標準干預與臨床實踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等；二是對於某些疾病領域，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，隨機對照臨床試驗難以實施；三是開展隨機對照臨床試驗需要高昂的時間成本。
因此，近些年，真實世界研究成為熱門。真實世界研究採取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據，通過分析，再獲得藥物的使用情況、臨床證據，支持醫療產品監管決策。
據《華夏時報》記者瞭解，全球的監管機構、藥企與學界都在關注並探討如何利用真實世界證據來評價藥物的有效性和安全性。2016年12月，美國通過《21世紀治癒法案》，鼓勵美國食品藥品監督管理局（FDA）開展研究並使用真實世界證據支持藥物和其它醫療產品的監管決策，加快醫藥產品開發。而國家藥監局此次《指導原則》的發佈，僅僅比美國晚了3年，這是新藥審評審批不斷創新的“中國速度”，真實世界研究在中國正在起步。
《指導原則》指出，真實世界證據可以為新藥註冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說明書變更提供證據、為藥物上市後要求或再評價提供證據等。由此可見，真實世界證據的最大意義是，降低藥企的研發成本，提高藥物審批效率，而罕見病與中醫藥，將成為本次《指導原則》出臺後獲益最大的兩大方向。
罕見病“醫保困境”有望打破
目前，國際確認的罕見病有約7000種，有一半罕見病患者都是孩子，他們在出生時或兒童期發病，約30%的罕見病兒童壽命不會超過15歲。
中國約有2000萬罕見病患者。由於罕見病單病種患者人數少，且多為疑難雜症，因此罕見病藥物研發難度高、可負擔人群少，少有藥企願意涉足。數據顯示，只有5%的罕見病有特效藥物，並且極為昂貴。
瓷娃娃罕見病關愛中心、病痛挑戰基金會項目總監孫榮甲告訴《華夏時報》記者，大部分罕見病患者都通過“老藥新用”來續命。所謂老藥新用，指的是使用適應症之外的藥物治療罕見病。老藥新用可以保證基本療效，並且價格相對較低。
《華夏時報》記者採訪患者得知，老藥新用非常常見。成骨不全症患者長期通過靜脈注射雙膦酸鹽類的藥物來增加骨密度，這一類藥物往往被用來治療骨癌；進行性肌營養不良患者長期服用醋酸潑尼松龍、地夫可特等激素類藥物，它們主要獲批的適應症則是風溼病、紅斑狼瘡等過敏性與自身免疫性炎症性疾病。
一個更耳熟能詳的例子是，肺動脈高壓患者服用“偉哥”（西地那非）來續命。肺動脈高壓患者會出現呼吸困難、疲勞、乏力等症狀，他們走幾分鐘就要休息，心率隨時可能達到每分鐘160-220次。西地那非可以幫助他們鬆弛血管肌肉，降低血壓，副作用也比較小。據瞭解，中國每日靠“偉哥”續命的患者超500萬，中國工程院院士鍾南山曾在2年內3次公開站臺，呼籲有關部門將“偉哥”納入醫保。
但是，所有“老藥新用”都在進醫保的過程中面臨困境。因為這些藥物均未獲批罕見病的適應症。如果想讓這些藥物獲批新增適應症，需要藥企去做臨床試驗，這是一筆不小的開銷。罕見病單病種患者人數少，與臨床試驗的巨大投入不成比例，在預期獲利不明朗的情況下，很多藥企考慮到收支平衡問題，並不會去主動申報臨床試驗。
真實世界研究成為了打破困境的希望。本次《指導原則》中明確指出，真實世界證據可以“為已上市藥物的說明書變更提供證據”，“對於已經上市的藥物，新增適應症通常情況下需要隨機對照臨床試驗支持。但當隨機對照臨床試驗不可行或非最優的研究設計時，採用實用臨床試驗或觀察性研究等生成的真實世界證據支持新增適應症可能更具可行性和合理性。”
也就是說，藥企可以通過收集真實世界數據，分析後得到關於藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據，讓藥物獲批新增適應症，這將大大降低成本。
中醫藥評價將“有法可循”
此外，《指導原則》還針對我國特有的名老中醫經驗方、中藥醫療機構製劑的人用經驗總結與臨床研發，提出了採用真實世界研究與隨機臨床試驗相結合的研發策略，為此類中藥的評價提供了參考。
此前，由於符合中醫特點的評價體系缺失，中藥在臨床面臨安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等挑戰。
因此，中醫藥行業一直十分關注真實世界研究，它更契合中醫個性化診療和整體療效評價特點。利用真實世界研究對藥物的有效、安全進行更全面的評估，得到充分的臨床證據。可以幫助藥物延長生命週期，在激烈的競爭中脫穎而出。業內普遍認為，本次《指導原則》出臺，為真實世界研究在中醫藥領域的應用提供了政策保障。
對於利用真實世界證據來進行中藥評價，《指導原則》中指出了幾條具體路徑，比如將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規臨床研發中I期和/或II期臨床試驗，用於初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎上，再通過隨機對照臨床試驗或實用臨床試驗進一步確證已有人用經驗中藥的有效性，為產品的註冊上市提供支持證據。
業內專家向媒體表示，許多中藥上市卡在臨床數據關口，一些療效好的中藥院內製劑，因為未通過藥監審批上市，只能在醫院內使用。如果這些院內製劑可以獲得真實世界證據，就可被視為已開發的新藥，相信能很快上市。
2019年10月，《中共中央國務院關於促進中醫藥傳承創新發展的意見》提出用3年左右時間，篩選50箇中醫治療優勢病種和100項適宜技術、100個療效獨特的中藥品種，聚焦癌症、心腦血管病、糖尿病、感染性疾病、老年痴呆和抗生素耐藥問題等，開展中西醫協同攻關，到2022年形成並推廣50個左右中西醫結合診療方案。而篩選的依據，主要就是真實世界研究。
做好真實世界研究的基礎是掌握到足夠的高質量數據，再將這些數據通過分析，總結為臨床證據，用以支持醫療產品監管決策。但現在的狀況是，不僅真實世界數據質量不高，數據的共享也面臨比較大的挑戰。
目前，在國際上，多家醫藥巨頭正在積極佈局。比如羅氏收購了兩家腫瘤大數據公司，賽諾菲也設立了真實世界證據項目，其真實世界數據平臺已擁有3億患者數據，覆蓋318個疾病領域。
而中國的真實世界研究也在起步。2018年8月，在第八屆中國腫瘤學臨床試驗發展論壇上，吳階平醫學基金會和中國胸部腫瘤研究協作組攜手發佈《2018年中國真實世界研究指南》，這也是中國首個真實世界研究指南。
2019年9月，華潤三九聯合中國藥學會中藥臨床評價專業委員會啟動十萬例配方顆粒安全性真實世界研究項目。
2019年10月，中國中藥協會真實世界研究專業委員會成立，未來三年，將陸續落實制訂《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》等行業規範，構建中成藥真實世界研究數據庫，建立中成藥區域醫療數據資源庫。
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