對於整個生物醫藥行業來講，定製藥物的開發，會對監管、毒理學和可及性產生影響。
2017年初，神經遺傳學家Timothy Yu博士在波士頓兒童醫院第一次見到6歲女孩Mila Makovec時，當時的他沒有想到，自己的工作將掀起波瀾。
▲波士頓兒童醫院神經內科教授Timothy Yu博士（圖片來源：波士頓兒童醫院官網）
Mila患有一種罕見會致命的貝敦氏症（Batten disease），視力喪失、共濟失調、癲癇發作和發育衰退接踵而至。藉助於全基因組測序數據，Yu博士與同事，很快認定Mila的CLN7基因存在一個剪接缺陷，直接導致患病。當時，Ionis公司開發的nusinersen等剪接調節反義寡核苷酸（ASO）藥物，在神經肌肉障礙脊髓性肌萎縮症（SMA）中取得成功。受其鼓舞，Yu博士希望知道，類似的策略，是否能夠為患者減輕痛苦。Yu博士的團隊，並沒有花數年時間深入研究生物學，探索疾病模型的治療方案，而是徑直走向臨床，開創了第一項只針對一個患者（N-of-1）的藥物開發計劃。
Yu博士回憶，感覺就像走進一個門沒有上鎖的糖果店，琳琅滿目，卻難免有些忐忑不安。我們一直在苦苦尋找療法不能起效的原因，但卻總是空手而歸。於是，我們決定，先嚐試。
在第一次見到Mila後的一年內，Yu博士和來自於學術界和工業界的同仁，組成的一個大型團隊，不僅確定了可以糾正Mila的CLN7錯接的反義寡核苷酸，而且還證實，該候選物對大鼠似乎很安全。在取得監管機構對N-of-1試驗的批准之後，開始給Mila治療。使用的相關藥物是以Mila的名字命名的milasen，Yu博士和同事去年在《新英格蘭醫學雜誌》上報道，儘管這種量身定製的藥物，並未解決Mila的所有症狀，但確實有幫助。在治療開始之前，Mila每天不得不經受15-30次癲癇發作的煎熬，每次持續1-2分鐘；milasen似乎將這些發作的頻率和持續時間減少了一半。
這項快速開發計劃之所以可行，僅僅是因為Mila的病情很嚴重，同時沒有任何治療選擇。但是，milasen這種藥品的意義，在於證明了如何為遺傳病患者定製針對性藥物——不只限於寡核苷酸藥物，還包括基於CRISPR的候選藥物、基因療法、細胞療法或其它方式。
事實上，已經有其它幾種定製藥物可用於相關患者，包括針對罕見型肌萎縮性側索硬化症（ALS）的反義寡核苷酸治療藥物。FDA藥品審評與研究中心（CDER）主任Janet Woodcock醫生認為，針對一個患者的治療藥物，儘管現在屈指可數，但這樣的情況，不會太久。
挑戰監管慣例
這些個體化藥物，已開始挑戰監管慣例和藥物開發假設。Woodcock醫生和FDA生物製品審評與研究中心（CBER）主任Peter Marks醫生，最近彙總了正在努力克服的未解決問題的清單。究竟需要進行多少臨床前檢驗，才能顯示定製的藥物足夠安全，可以進入臨床？研究人員應如何跟蹤個體化藥物是否有效？是否可以採用平臺方法，例如，可以在多個研發項目中使用的通用基因治療載體，來降低N-of-1藥物開發成本、時間和監管不確定性？
患者獲得這些藥物的能力，也可能會改變現狀。Mila的母親Julia Vitarello女士籌集了300萬美元，來支持對貝敦氏症的研究，資助milasen的開發、生產和毒性檢測提供。但並非所有超級罕見病患兒的父母，都能有這樣的能耐。今年1月，Ionis公司創始人Stan Crooke博士，Ionis公司和渤健（Biogen）公司捐贈了400萬美元，創建了n-Lorem基金會，計劃以非盈利方式，開發個體化反義寡核苷酸藥物。但是，對於這一新興領域，眾籌和慈善模式的藥物開發是否可行、可持續，是否符合倫理？
沒有先例可循的藥物開發新時代
隨著監管機構、學術界、藥物開發人員和患者一起聯手，尋求解決這類問題，可能會對更為廣泛的生物醫藥行業產生連鎖反應。Woodcock醫生認為，這將是藥物開發的一個新時代，必須弄清楚這樣的新時代，如何演變發展。定製藥物的開發，已經推動了毒理學領域的變革。
負責毒理學研究的Lauren Black博士表示，大多數新藥的毒理學研究計劃，要耗時9到12個月，費用可能高達1-2百萬美元。但是，對於疾病快速發展的患者，會備受時間、費用的困擾。因此，當Yu博士團隊與Black博士團隊聯繫，探討建立milasen藥物的毒理學評價計劃時，她意識到，必須打破常規，另闢蹊徑。
首先，她充分吸取了Ionis公司在反義寡核苷酸毒性研究中所積累的寶貴經驗。毒理學檢測的關鍵部分，包括弄清楚藥物及其代謝產物，如何在各種組織中積累，以便可以將藥量維持在最佳治療範圍內。因此，大多數毒理學研究，必須在幾個月內，在動物模型中檢測幾種不同方案，以查看藥物的去向，並視需要重複給藥。由於Ionis公司已經採用鞘內注射新菸鹼的嚴格的毒理學方法，因此，Black博士認為，如果為相關新藥採用類似的給藥方案，她可以不走尋常路，直接跳過這項需要耗時幾個月的工作。
Black博士表示，“如果不同藥物的化學主鏈相同，並以相同方式給藥，那麼這些藥物之間，是否存在一致性？如果存在，是否意味著可以使用相同的給藥方案？我們願意下這個賭注。”
Black博士和同事，說服監管機構允許他們只在大鼠中檢測，而不是在新藥毒理學試驗中通常要求的，需要在兩種實驗動物中檢測。Black博士曾在FDA工作過，她瞭解，在實驗動物沒有生物藥的代表性靶標（例如抗病毒抗體）的情況下，FDA可接受只使用一種實驗動物檢測。因此，她認為，在不產生相應mRNA的實驗動物上使用突變特異性的反義寡核苷酸，情況也一樣。FDA認同這種可以進一步降低毒理學研究成本的方法。
Black博士表示，在相關的研發領域，最令她青睞的一件事，是如何發揮每個組織的優勢，做到各司其職。在此之前，她從沒料到，從首次注射到齧齒動物後的7周內，就可以展開臨床試驗。
但對其它N-of-1藥物的毒性檢驗，不會總會像milasen藥物這樣一帆風順。當大家對一種療法具體的生物分佈知之甚少時，可能需要開展更廣泛的研究。但上述例子，表明了毒理學研究的時間表和要求，可以有很大的靈活性。Black博士表示，為此創下了好幾個先例，她希望，這些先例能夠經得住檢驗。
對藥品監管的波及面有多大？
FDA意識到，准許N-of-1藥物開發，可能會在整個行業產生連鎖反應，因此，在迅速採取行動的同時，需要小心翼翼。
在生物技術創新組織BIO 2019年會FDA議政廳環節（FDA Town Hall），CBER主任Peter Marks醫生表示：“一切來得如此迅速。我們希望把事做好，而不是反其道而行之。”
FDA將在今年3月舉行一次研討會，聽取有關未來科學、監管法規與未來相關藥物可及性的建議和意見。
針對N-of-1的監管指南，也正在制定中。Woodcock醫生表示，需要做的第一件事，就是告訴大家應該怎麼做，向誰打電話垂詢。她敦促有意向開發定製藥物的學者，儘早與FDA溝通交流。此外，FDA正在著手擬定N-of-1藥物所需的臨床前標準。
但是，單個患者疾病、超級罕見病與罕見病之間，界限模糊，甚至不存在，成為目前面臨的主要問題之一。例如，相關的方案，開始時，可能只是針對N-of-1候選藥物，但研究者在隨後可能會認識到，之前只是針對一位患者的突變，或許會更為普遍。
“問題在於，如果要在範圍極小的N-of-1設定情況下使用相關藥品，必須對相關藥物進行多少表徵和對照？然後，如果在相關國家，有9位相關疾病的患者，又該怎麼辦？如果有一百位患者，情況又如何？大家應該採取什麼樣的標準？“Woodcock醫生問道。
在確定相關的定製藥物是否有效時，也有類似的考量。由於對疾病自然病程的瞭解有限，如果需要對致命疾病的唯一患者用藥，FDA樂意針對對照臂和終點特事特辦。但是，隨著患者人數增加和疾病嚴重程度變化，監管機構應該如何調整這些例外設定？
開發定製藥物，也可能會帶來意想不到的開發機會。Woodcock醫生推測，開發者可能希望從N-of-1藥物開發開始，能夠快速和經濟地化解人體治療靶標所面臨的潛在風險。儘管milasen藥物，只會在有與Mila攜帶的突變完全相同的患者中恢復CLN7的表達，但這種藥物揭示，CLN7增強策略，對具有相關突變的患者有效。類似的N-of-1應用，甚至可以為常見病症提供一種驗證靶標和治療方法的手段。
Woodcock醫生表示：“這是一種瞭解不同的干預措施或平臺，是否對患者有效的方法。相關公司可以探究這些干預措施或平臺，以便儘早用於施治。”
臨床研究倫理顧問、FDA前資深生物倫理學家、Milasen項目合作者Sara Goldkind醫生補充道：“很多人都在思考這些大膽嘗試的意外後果，值得認真考慮。”
眾人拾柴火焰高
定製藥物的可及性和可負擔性，也引起了大家的關注。在當前的藥物商業模式和定價方法下，有的罕見病用藥，成本不菲。因此，個體化藥物的比例成本（proportionate cost），將是最高的。Ionis公司創始人Crooke博士認為，這將對整個行業造成極為不利的影響。
“我們曾多次接觸，希望成立一家公司，從針對1-19名患者的藥品開始，成就一番事業。我覺得，如果像現在這樣久拖不決，對包括行業在內的所有參與者，都沒好處。我想確保，能夠最終解決這一難題。”
他補充說，支持milasen藥物開發的眾籌模式，未必理想。最成問題的是，患者和親屬通常沒有能力和時間去籌集開發定製藥物所需的資金。Crooke博士表示：“我不願想到，為了這些挑戰，給這些已經負擔沉重的家庭，再壓上籌資的重擔。必須有一個更好的解決方案。”
Crooke博士最近創立的非營利組織n-Lorem基金會，就是這樣一種選擇。n-Lorem基金會，不僅將協調和支付定製反義寡核苷酸藥物開發所涉及的篩查、毒理學檢測與註冊事務，還將利用這種方法，充分依靠Ionis公司的專業知識，降低成本，減少所需時間。
Yu博士表示，對Ionis公司腳踏實地的工作和抱負，感到非常高興。他並沒有在n-Lorem基金會任職，但一直在進行有關支持基金會目標的對話。“能夠為患者群體非常小的罕見病患者助上一臂之力，眾人拾柴火焰高。”
但是，只憑借n-Lorem基金會的一己之力，可能無法滿足更多需求。Crooke博士沒有講，基金會籌到的400萬美元資金，能夠用於開發多少種藥物。但是，可以明確的是，開發的藥物，將只用於那些能夠從反義寡核苷酸療法受益，並從得到美國國立衛生研究院（NIH）支持的未確診疾病網絡（Undiagnosed Diseases Network，UDN）轉歸的患者使用。
根據相關估算，對定製藥物的需求巨大。據估計，美國的罕見遺傳病患者有2000-2400萬之多。Yu博士預計，這些患者中，有多達10％可能會從外顯子剪接反義核苷酸中受益。能從定製反義寡核苷酸藥物中受益的致命性神經系統疾病兒童患者數，肯定成千上萬。如果考慮到其它寡核苷酸和CRISPR方法提供的可能性，累計的患者數，只會有增無減。這些就是推動相關藥物開發的正當理由。
如何最好地滿足這一需求，還有待觀察。資金投入與開發模式，不僅受監管決策的影響，還受相關藥品生產、毒性檢驗和臨床測試成本的影響。
Sara Goldkind醫生表示，無論如何都需要解決可負擔、可及性與可擴展性問題。 她表示，應該訴諸於更深層次的社會正義。但對於相關藥物的科學、開發的可行性。或由此帶來的倫理問題，現在的瞭解，還不夠多，因此，目前尚不足以給出答案。
隨著研究者、監管機構和生物醫藥行業積累更多的數據，Yu博士希望，能夠對N-of-1藥物開發的影響，有更為全面的認識。“這是一個需要大量創造性思維的領域，今年將會是很有意思的一年。”
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參考資料：
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