近年來，免疫治療在癌症治療領域一路披荊斬棘，戰功赫赫！挽救了大批晚期無藥可救的癌症患者，最出名的就是美國前總統的黑色素瘤卡特因PD-1抑制劑派姆單抗（Pembrolizumab，可瑞達，英文名Keytruda）而治癒，現90多歲高齡仍很健康！
但是，是所有的癌症患者免疫治療都有效嗎？很遺憾，答案是否定的，不是所有癌症患者都這麼幸運的。到底誰能對免疫治療有效果呢？
目前獲得FDA批准認可的免疫治療標記物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以評估免疫治療藥物用藥獲益與否。延伸閱讀：預防癌症復發轉移的利器--腫瘤捕手（CTC，循環腫瘤細胞），精準檢測PD-L1表達情況。
免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor，ICI）是癌症患者的一種治療方法，旨在防止癌細胞抑制人體的天然免疫反應，使其對抗腫瘤發展。不幸的是，對於一些患者來說，它並不像其他患者那樣有效。
在尋求理解為什麼會出現這種情況的過程中，醫學科學家們一直在試圖找出哪些患者會從這種治療中獲益，哪些患者不會。這樣做可以為那些不會從中受益的患者節省寶貴的時間，讓醫生開出更有效的治療方案。
那麼，有了這兩個預測免疫治療效果標記物就夠了嗎？顯然，遠遠不夠。
1月14日在線發表於《Nature Genetics》的一項大型研究為腫瘤精準免疫治療提供了非常重要的信息。美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心（簡稱MSKCC）的研究人員發現腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB)是可以預測哪些患者最適合採用免疫檢查點抑制劑治療。研究人員在眾多類型的癌症中發現一個普遍現象：癌細胞的突變水平越高，患者接受檢查點抑制劑治療後的生存率越高。
TMB是描述腫瘤中DNA缺陷率的數字，這是量化腫瘤中突變率的一種方式。簡單來說就是腫瘤細胞攜帶的突變數量。非同義突變越多，腫瘤細胞產生的異常蛋白越多。不難理解，腫瘤突變負荷越高，產生的新抗原也越多，有更大的可能性激活免疫系統對腫瘤的識別。
本研究分析了1,662名接受ICI治療的晚期癌症患者和5,371名非ICI治療患者的臨床和基因組數據，這些患者均接受了針對性的二代測序（MSK-IMPACT）。這是目前為止規模最大的隊列，並且涉及了非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸癌等眾多類型的癌症。
作為MSKCC的研究專家，他們使用的TMB檢測工具自然是本家獲得FDA批准的MSK-IMPACT了，這是美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研發的二代測序（NGS）基因檢測產品。
另一個獲得美國FDA批准的二代測序工具是製藥巨頭羅氏公司的FoundationOne CDx，作為癌症治療伴隨診斷產品。可喜的是FoundationOne CDx已經登錄中國，國內的癌症患者可以致電全球腫瘤醫生網（400-626-9916）瞭解FoundationOne CDx基因檢測具體詳情。
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我們言歸正傳，所有接受ICI治療的1662名癌症患者都接受過至少一次免疫檢查點抑制劑（atezolizumab，avelumab，durvalumab，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，以及tremelimumab）的治療，有些患者甚至接受的是兩種免疫檢查點抑制劑的聯合治療。中位隨訪時間為19個月。
在所有患者中，較高的體細胞TMB（即每個組織學中最高的那20％）與更好的總體存活率相關（圖中藍色和綠色曲線）。
各類癌症類型中，TMB越高，患者接受免疫檢查點抑制劑後的整體生存率越高
對於大多數癌症組織學，研究人員觀察到較高TMB和改善的存活之間的關聯，可改善生存期的TMB切點值在不同癌症類型之間存在顯著不同的差異，也就是說，不同的癌症類型，預測免疫治療效果的TMB值是不同的。
對不同種類的癌症和不同的用藥方案分類分析，不同癌種TMB取值差異較大
（依次分別是：全部樣本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原發灶癌、結直腸癌、食管癌、神經膠質瘤、頭頸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌；聯合治療、CTLA4類、PD1/PD-L1類）
研究至此，基本已經確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關係-TMB高，免疫治療生存率高！不過研究人員還想到一個問題：是不是TMB高的患者對任何療法響應都非常好，而與免疫檢查點抑制劑本身無關呢？
這就要提到5371名沒有接受免疫檢查點抑制劑治療患者的TMB與治療效果之間的關係。數據顯示沒有接受免疫治療的癌症患者，高TMB沒有帶來高的生存獲益，也就是說，TMB高的癌症患者生存率提高，完全得益於免疫治檢查點抑制劑療的功勞。重要結論：TMB確實只是免疫治療的有效標誌物。
目前，全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個，分別是
O藥：Opdivo(納武單抗，Nivolumab)、
K藥：Keytruda(派姆單抗，Pembrolizumab)、
T藥：Tecentriq(阿特朱單抗，Atezolizumab)、
I藥：Imfinzi(德魯單抗，Durvalumab)、
B藥：Bavencio(Avelumab)。
CTLA-4僅1個，是yervoy(伊匹單抗，ipilimumab)。
其中，派姆單抗和納武單抗，這兩種藥物在國內已經獲批，國內患者可以根據病情進行選擇用藥！此外，2018年有兩款國產PD-1抑制劑獲批，分別是：君實生物的特瑞普利單抗和信達生物的信迪利單抗。
中國批准上市的PD-1/PD-L1類藥物
雖然2018年國內獲批的很多PD-1免疫治療藥物，給晚期癌症患者帶來了新的希望，但是不能忽視此類藥物的免疫毒性，以及給患者帶來的高昂經濟成本。
這類藥可以挽救癌症患者生命，並不是所有患者都有效，精準地找到能獲益的目標患者才是癌症免疫治療領域研究的重中之重。
本研究結果為癌症免疫治療獲益評估研究，奠定了理論基礎，TMB是癌症免疫治療很有優勢的預測標記物，雖然TMB也沒有解決所有的問題，但這項重磅研究，給未來的探索指明瞭方向。
2019年，我們期待有更多、更大的突破！
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https://www.nature.com/articles/s41588-018-0312-8
https://medicalxpress.com/news/2019-01-tumor-mutational-metric-response-checkpoint-inhibitor.html
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