近日，不知道大家有沒有去給大導演李安的新作品《雙子殺手》貢獻票房，反正探索君貢獻了。劇情一言難盡，但其故事的出發點絕對緊跟生物熱潮——基因編輯、克隆。更值得一提的是，Will Smith在技術的支持下，一人分飾兩角，上演了一場“我與我”的對決。
而這樣一個“雙子殺手”也存在於細胞之中，更準確地說，它，也如Will Smith一樣，一人分飾兩角！在早期的研究中一直被稱讚為“抑癌功臣”的它，近日被劍橋大學和巴塞爾大學的研究人員發現其“促癌”行為：通過將T細胞呼吸功能受損與免疫抑制緊密聯繫起來，為腫瘤免疫逃逸開闢一條新的通路。而它，就是著名的“雙面蛋白”：轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）。
DOI: 10.1126/scisignal.aav3334
正義使者：TGF-β的抑癌功能
腫瘤免疫治療是通過激活機體免疫系統產生抗腫瘤作用的一種治療方式。近年來以免疫檢查點為治療靶點的腫瘤免疫治療取得了令人振奮的進展，為腫瘤治療開拓了新途徑。
其中，備受關注的TGF-β是一種多功能細胞因子，在腫瘤免疫初期可通過對細胞週期相關蛋白的表達水平和功能的調控來阻滯細胞週期，使細胞停止在G1期。同時，也可通過誘導4EBP1和CDK抑制劑的表達來抑制細胞增殖和蛋白翻譯，阻止細胞週期進程。此外，還可抑制了CDK細胞週期蛋白激活關鍵酶Cdc25a磷酸酶的表達，在多數細胞中還能下調原癌基因c-myc的表達，從而實現對細胞生長的抑制。
巴塞爾大學的免疫生物學家Sarah Dimeloe博士
自此可知，TGF-β正是通過抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制炎症因子產生和細胞生長來實現腫瘤抑制，進而避免腫瘤的早期形成。也正是此抗癌“正義使者”的特性，巴塞爾大學的免疫生物學家Sarah Dimeloe博士及其同事對TGF-β的細胞特異性作用開展了新的研究。
邪惡之神：TGF-β的促癌功能
在研究的過程中，Dimeloe博士及其同事們發現，儘管TGF-β這一蛋白的抑癌作用看起來很廣泛，但不可忽視地是TGF-β的“促癌作用”。此外，更讓人驚訝地是，TGF-β不僅抑制T細胞的抗腫瘤活性，還可抑制免疫系統所具有的其他抗腫瘤能力，從而僅TGF-β一人便可攻破機體的抗腫瘤防禦武裝。
究竟TGF-β是怎樣一步一步墮落成魔的呢？
首先，研究發現，腫瘤細胞通過形成免疫抑制性微環境促進免疫逃逸。其中，腫瘤細胞可分泌大量的TGF-β，不僅馴化浸潤免疫細胞以抑制其抗腫瘤作用，還能啟動腫瘤新血管的萌芽來為腫瘤提供可利用的宿主血液供應，以支持其生長和增殖。
現腫瘤分泌的TGF-β產生IFN-γ與Smad磷酸化有關，與核易位無關
其次， Dimeloe博士及其研究人員還分析了各種人類轉移瘤分泌的液體樣本，追蹤了這些富含TGF-β的微環境是如何影響CD4 T細胞的。研究結果發現腫瘤分泌的TGF-β不僅可以損害CD4 T細胞的代謝和線粒體活性，同時還產生了一種關鍵的抗腫瘤分子——IFN-γ，與Smad蛋白磷酸化（在將TGF-β信號從細胞表面受體傳導至細胞核的過程中起到關鍵性作用）有關，與核易位無關。
TGF-β損害T細胞的ATP偶聯呼吸作用
更進一步的研究發現，T細胞上TGF-β受體II（TGF-βRII）會發生特異性缺失，TGF-β會直接進入T細胞，與線粒體中的Smad蛋白結合，使Smad2蛋白髮生磷酸化，而Smad2蛋白是線粒體複合物V（ATP合酶）形成的關鍵分子，磷酸化會使其功能喪失。也就是說，TGF-β實質上是損害了T細胞的ATP偶聯呼吸作用，遏制了干擾素-γ（IFN-γ）的產生，從而對T細胞呼吸功能的完全把控，淪為腫瘤免疫逃逸的重要幫兇。
這是第一次將T細胞代謝與腫瘤免疫逃逸聯繫起來，Dimeloe博士及其同事還發現，由TGF-β的“邪惡”面孔所引起的促癌作用在各種癌症中都是一致的。因此，可以依此作用機制出發，開發一種小分子藥物，靶向腫瘤生成的TGF-β蛋白，並對CD4 + T 細胞產生影響。
End
[1] Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells
[2] Deadly 'two-faced' protein drives cancer growth, cripples T-cell avengers
本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。
閱讀更多 生物探索 的文章
