公元218年，劉備為統一益州，親自掛帥。並以法正為主謀，黃忠任主將，率兵進攻漢中。諸葛亮奉命鎮守成都，為其提供兵糧。可沒想到，劉曹雙方，竟在漢中地區，一打就是一年半。
那時的劉備，幾乎動用了在四川所有的精銳部隊，和優秀的將領謀士。但是，他仍與曹操在漢中對峙不下。為了打破僵局，劉備就命人急信送到成都，要求諸葛亮發兵救援。可沒想到，收到劉備來信後的諸葛亮，非但沒有發兵，還不急不緩地寫信，想勸說劉備暫時放棄漢中。
為此，他還去詢問了自己手下的參謀楊洪。不料，在楊洪聽後，當即就臭罵了諸葛亮一頓說：漢中之地，為益州咽喉，我國存亡的要害機樞，發兵往救，還有什麼疑慮呢？最終，諸葛亮在楊洪的堅持下，才發兵漢中，援助劉備。
事後，儘管劉備取得了漢中之戰的勝利，也正式稱漢中王。但是，到論功行賞時，卻唯獨漏了諸葛亮一人。而其他參加過漢中之戰的人都升官了，法正則因軍功卓越，被劉備封為了尚書令，官階相當於丞相。而勸誡諸葛亮的楊洪，也成為了蜀郡太守，相當於現在的北京市市長。此後，諸葛亮仕途上，並非得志。
不曾想，一年後的幾起變故，竟然徹底改變了諸葛亮的命運。公元220年，劉備集團厄運連連，先是法正因病去世。然後就是關羽敗走麥城，劉備徹底丟掉了荊州的底盤。緊接著，曹操去世，曹丕稱帝，劉備的諸侯之名蕩然無存。一年後的221年，劉備登基，建立蜀國，諸葛亮才被封為蜀國丞相，地位才達到其前所未有的高度。
但是，劉備對諸葛亮這個丞相，還是有限制的。他不允許諸葛亮開府治事，即擁有自己的班子。這在很大的程度上，限制了諸葛亮作為丞相的權利。同年，劉備以為關羽報仇的名義，發兵討伐東吳。不料，關羽的仇沒報上，反而被東吳打敗，精兵喪失殆盡。只得率軍退到戰略要地——永安。
在部隊休整期間，劉備更是病倒在了永安附近的白帝城。於是，這就出現了歷史上著名的那一幕——“白帝城託孤”。而鮮為人知的是，劉備在託孤諸葛亮前，還曾召見了蜀漢當時的另一位實權將領，犍為太守、輔漢將軍李嚴，將他同時任命為託孤重臣，官拜尚書令。而劉備死後，留下的只是一副爛攤子。當時的蜀國上下，都窮苦潦倒，很多百姓都難以維持生活。而更令諸葛亮始料未及的，是蜀國領地內，竟有好幾座郡同時叛亂。
一時間，整個蜀漢人心慌慌。諸葛亮為此，將自己鎖在屋內。在他思索數日後，最終做出了一件舉國譁然的事，向東吳求議和。於是乎，諸葛亮不惜揹負罵名，派出鄧芝出使吳國，重修了蜀吳的聯盟。解決了虎視眈眈的東吳邊境的同時，劉備的喪事也辦完了。此時的諸葛亮，正式手握蜀漢軍政大權，這才成為了蜀漢實際上的第一人。
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