導讀：前不久在青島舉辦的高尿酸與痛風高峰論壇上，來自青島大學附屬醫院內分泌代謝科的孫瑞霞教授就“痛風的藥物降尿酸治療”為主題進行了精彩報告，她的報告從3W和3H入手詳細解答了痛風患者的藥物降尿酸治療相關問題，小編整理如下。
Why：痛風患者為什麼要降尿酸？
Which：哪些痛風患者需要降尿酸治療？
When：痛風患者何時開始降尿酸治療？
How：如何選擇降尿酸藥物？
How：如何實現血尿酸達標？
How：如何預防藥物不良反應？
孫瑞霞教授
【問題1】痛風患者為什麼要降尿酸？
如今中國高尿酸血癥和痛風的患病率逐年上升，高尿酸血癥（HUA）的危害不僅僅是關節炎，HUA常伴發多種疾病，併發症前四位的疾病分別是高血壓、糖尿病、冠心病和腦血管疾病，此外HUA還增加患者全因死亡風險，增加腎衰竭、慢性腎病的風險，因此我們要重視高尿酸血癥。
對於痛風患者來說，尿酸持續達標可以促進痛風石溶解，降尿酸治療（ULT）延緩HUA合併CKD患者的腎功下降，減輕痛風患者胰島素抵抗，因此降尿酸治療可以降低痛風患者心血管及全因死亡風險。
總之，痛風患者降尿酸治療可以全面獲益。（1）降低血壓，減少冠心病的發生，改善預後。（2）減少CKD的發生，改善腎功延緩腎病進展。（3）減少腦卒中的發生，改善卒中的預後。（4）延緩慢性併發症的進展，減輕胰島素抵抗。（5）降低HUA患者全因死亡風險。
【問題2】哪些痛風患者需要降尿酸治療？
不同機構制定的指南和共識對此有不同的建議，見下圖。2016年中國風溼病學分會的痛風診療指南指出：對急性痛風關節炎頻繁發作（＞2次/年），有慢性痛風關節炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療(1B)。
【問題3】痛風患者何時開始降尿酸治療？
孫教授指出，我們遵循指南，在痛風發作緩解2周後進行降尿酸治療，這適合病程短、發作頻率低，尿酸不甚高，不願用藥的患者。但是，在一些特殊情況可以在充分抗炎的同時起始小劑量降尿酸藥物。 這適合病程長、頻繁發作，伴痛風石和痛風關節病，血尿酸甚高的患者。這種患者幾乎沒有緩解期，難得緩解2周以上，小劑量ULT血尿酸不會降至溶解飽和度以下，二次痛風機會小。降低血尿酸，減少新的尿酸鹽結晶繼續形成。這時給予降尿酸治療也能增加患者治療依從性。
【實例】韓某，男性，41歲，反覆關節疼痛12年，加重1年。血尿酸最高1100umol/L。最近1年，每月發作1-2次，靠靜脈注射Dex止痛治療，每月至少注射7-10d，幾乎沒有緩解期。這時可以在充分抗炎基礎上給予小劑量降尿酸治療。
【問題4】如何選擇降尿酸藥物？
2016年中國風溼指南提到根據患者病情、合併用藥、依從性和不良反應合理選擇用藥，詳見下表。
表1 降尿酸藥物一覽
圖片內容引自：孫瑞霞教授講課內容
首先，我們根據引起HUA的病因（生成增多還是排洩減少）來選藥，將尿酸排洩分數或尿酸排洩量作為選藥依據。
【實例】某男性痛風患者，無泌尿繫結石，SUA 560umol/L，測尿酸排洩分數4.2%；降尿酸藥物選擇宜促排藥物，如苯溴馬隆。
同一男性痛風患者，無泌尿繫結石，SUA560umol/L，測24小時尿酸排洩量810mg。則選擇降尿酸藥物時選抑制合成藥物，別嘌醇或非布司他。
孫瑞霞教授給出的臨床經驗如下：按照24h尿酸排洩量選擇促排還是抑制合成降尿酸藥物；既往或現患泌尿繫結石，尤其是尿酸結石的不選促排藥物；不能明確HUA病因的，沒做泌尿系超聲的可優先選擇黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）；現患嚴重心血管疾病的慎選非布司他；既往別嘌醇過敏或HLAB*5801基因陽性禁用別嘌醇；非布司他腎臟安全性更高。三種降尿酸藥物都可能導致肝功異常，非布司他不優於別嘌醇和苯溴馬隆。
【問題5】如何實現血尿酸達標？
血尿酸達標率低與三個方面的因素均相關，目前，我們要從醫生、患者兩方面去努力。有研究者指出醫生ULT處方率僅55%，處方ULT的患者中服藥依從性＞80%的僅44%，而起始ULT誘發痛風影響患者治療依從性，因此我們應該積極、早期處方降尿酸藥物，極低滴定降尿酸藥物劑量至SUA達標或最大用量。在臨床實際操作時每天半片起始，半月增加半片，直到SUA達標，常用降尿酸藥物劑量如下。
表2 各國指南推薦的常用降尿酸藥物的劑量
圖片內容引自：孫瑞霞教授講課內容
此外，要對患者要進行充分的疾病知識教育。包括：HUA和痛風的危害，健康生活方式的指導，長期降尿酸治療帶來的益處，隨訪間期、隨訪內容、隨訪方式，如何減少治療相關的副反應。
我們要預防起始ULT誘發痛風發作，來增加患者依從性，指南推薦：首選秋水仙鹼（每天1-2片），次選小劑量NSAIDs或糖皮質激素（＜10mg/d），療程3-6月或直到痛風活動症狀消失。在臨床實操時，患者擔心藥物副作用不願用或不足療程用藥時，需要講解預防痛風發作的重要性。降尿酸藥物應從小劑量起始，儘早使用，並備應急止痛藥。
【問題6】如何預防藥物不良反應？
嚴防別嘌醇超敏反應：有條件者篩查HLAB*5801基因突變，腎功不全時更低起始劑量，更長加量間隔。合用噻嗪類利尿藥、ACEI，氨苄西林及老齡，合併心血管危險因素等會增加相應的風險，儘量避免，一旦發現超敏反應先兆，立即停藥，醫院就診。
警惕苯溴馬隆嚴重肝毒性及泌尿繫結石：嚴重肝毒性是苯溴馬隆歐美退市的原因，但肝毒性與苯溴馬隆的關係不確定，中國臺灣地區該藥物使用率高，未見嚴重肝毒性。肝毒性的發生與CYP2C9基因多肽有關，CYP2CP*3純合子易發生，與苯溴馬隆清除下降有關的基因多肽與人種有關，高加索人高於亞洲人。建議服用這個藥物多飲水，鹼化尿液，用藥前後關注24h尿酸排洩量。
關注非布司他的心血管安全性：痛風合併心血管疾病的高齡患者，使用非布司他心血管死亡事件高於別嘌醇，主要發生在合併使用阿司匹林或NSAIDs的患者。
警惕藥物相互作用：XOI增加硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤毒性，避免聯用。別嘌醇增加青黴素類及β-內酰胺類皮疹發生率，降低磺脲類降糖藥、茶鹼清除率。別嘌醇、苯溴馬隆增加華法林抗凝效果。苯溴馬隆抑制CYP2C9活性，經CYP2C9代謝的藥物作用增強，如磺脲類降糖藥和苯妥英鈉；氟康唑抑制苯溴馬隆的代謝，避免合用。
定期監測實驗室指標：關注降尿酸藥物引起的肝酶升高，尤其是合併慢性肝病的患者，用藥前監測作為基礎，用藥後隨訪。關注腎功的變化，腎功改變有利於提高治療依從性。關注血常規，血脂、血糖的變化。
總結
HUA與痛風危害大，長期血尿酸達標可全面獲益。要掌握長期降尿酸治療適應證，及早起始ULT。根據患者病情、合併症、肝腎功能狀況選擇適合的藥物。小劑量起始逐漸滴定劑量，實現血尿酸達標是ULT的關鍵。加強疾病知識教育，減少藥物不良反應，提高治療依從性。
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