收到崇禎帝請求進京勤王的消息後，吳三桂火速領兵救援京師，行進至玉田，卻得知崇禎已煤山自縊身亡。明朝滅亡，吳三桂也在考慮新的出路，有兩個選擇擺在他的面前：投降北方的多爾袞，或者佔據京師的李自成。
吳三桂曾一度想投降李自成，但李自成扣押吳家族人和愛妾陳圓圓為人質，令吳三桂改變了想法。明裡答應投降李自成，暗地派人與多爾袞聯繫，請求協助。多爾袞強迫吳三桂放棄聯清擊李的政策，徹底投降清朝，吳三桂不得不答應。
崇禎
被勝利衝昏頭腦的李自成，決定親率六萬大軍征討山海關，吳三桂致信多爾袞，求其“速整虎旅，直入山海”。經過一晝夜的強行軍，清軍抵達山海關十五里之外。趁吳三桂和李自成談判之機，多爾袞突然對李自成發動攻擊。在一片石戰役中，吳三桂聯合清軍擊潰李自成。
李自成狼狽向西逃竄，中途先殺吳襄，回京師後又殺吳家老小三十八人，次日，放棄京師，向西安轉移。清軍入關後，佔領京師，命吳三桂鎮壓各地反清武裝。
順治元年到順治十六年，吳三桂先後平定了李自成餘部、張獻忠餘部、南明永曆政權，為清王朝立下了汗馬功勞。吳三桂被封為平西王，駐雲南；尚可喜被封為平南王，駐廣東；耿精忠被封為靖南王，駐福建，時稱“三藩”。
吳三桂
吳三桂想做清朝的“沐英”世代鎮守雲南，清廷對此心知肚明。但此時天下初步太平，需要的不是藩鎮，是中央集權，清廷開始準備撤藩。
康熙十二年，尚可喜第十一次上書歸老遼東，留其子尚之信鎮守廣東。康熙想以此為契機，將三藩盡數裁撤，徹底解決藩鎮割據的狀態。於是準其歸老遼東，但朝廷以尚之信跋扈難制，下令撤藩。
康熙
吳三桂見此，想試探朝廷對自己的態度，於是上書康熙請求交出平西王大印，回家頤養天年。康熙在吳三桂的奏摺上批了四個字：允王所請。情理之中，意料之外，吳三桂看清了康熙撤藩的意志不可改變。於康熙十二年末，打著“興明討虜”的旗號，自號“周王天下都招討兵馬大元帥”，令部下“蓄髮，易衣冠”，起兵雲南，正式反清。
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