腫瘤疫苗是腫瘤免疫治療的重要手段之一，通過主動免疫作用誘導針對腫瘤抗原的特異性免疫應答，發揮持久的抗腫瘤作用。近年來，隨著對腫瘤免疫學行為了解的深入、新抗原等概念的普及，腫瘤疫苗在腫瘤治療中的作用地位被重新認識，個體化新抗原疫苗應用於晚期惡性腫瘤的相關臨床研究陸續發表於國際頂級期刊，引起廣泛關注[1-4]。然而免疫原性弱、誘導的免疫應答強度不足等問題普遍存在，限制了腫瘤疫苗臨床應用。
來自韓國成均館大學和漢陽大學的研究者們開發了一種能夠直接注射的可降解智能水凝膠平臺，相關的臨床前研究結果發佈於2020年的Biomaterials[5]。這種水凝膠由聚己內酯-丙交酯-透明質酸（HA-PCLA）組成，並加入左旋多巴增強其穩定性；以此為給藥平臺負載表達OVA蛋白的質粒（DNA疫苗）和GM-CSF（免疫增敏劑）。通過簡單的皮下注射，這種水凝膠能體內自組裝形成多孔網狀結構，有效地募集以DC為主的免疫細胞（DC數較對照水凝膠組提高6倍），同時水凝膠的緩釋效應使得DNA疫苗成分和GM-CSF能夠緩慢釋放，持續作用於被募集到注射局部的免疫細胞。體內實驗結果顯示，基於可降解智能水凝膠平臺的疫苗製劑，能更有效地遞呈抗原、活化DC，僅需單次皮下注射，即可誘導更強的抗腫瘤免疫應答，獲得更高滴度的腫瘤特異性抗原，顯著提高抗腫瘤效果。
圖1 智能水凝膠皮下注射後在體內形成多孔網狀結構，緩慢降解，發揮緩釋作用
圖2 智能水凝膠能有效募集DC和巨噬細胞並有效遞呈抗原
圖3 智能水凝膠給藥平臺能有效提高腫瘤疫苗療效
感想: 納米水凝膠是一種較常用的藥物緩釋技術，國內外文獻多有報道，也是南京大學臨床腫瘤的一種常規技術。韓國的這項研究將納米水凝膠與腫瘤疫苗有機結合起來，利用水凝膠的緩釋作用，以及疏鬆多孔、能夠有效募集免疫細胞的特性，為納米疫苗提供了一個能夠持續釋放、遞呈和集中活化免疫細胞的平臺，提高了腫瘤疫苗的療效。提示我們：將材料技術與免疫治療手段合理結合起來，可成為提高腫瘤免疫治療效果的一種重要途徑。目前南大腫瘤所也有學者在從事類似的研究，期待獲得理想的結果。
撰寫：孫智沉（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 博士）
修改：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 主任醫師 教授 博導）
1.Sahin, U., et al., Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 2017. 547(7662): p. 222-226.
2.Hilf, N., et al., Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature, 2019. 565(7738): p. 240-245.
3.Ott, P.A., et al., An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 2017. 547(7662): p. 217-221.
4.Keskin, D.B., et al., Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature, 2019. 565(7738): p. 234-239.
5.Duong, H.T.T., et al., Degradation-regulated architecture of injectable smart hydrogels enhances humoral immune response and potentiates antitumor activity in human lung carcinoma. Biomaterials, 2020. 230: p. 119599.
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