東漢時期，伏波將軍馬援在討伐五溪蠻時身染重病，不幸去世。馬援將軍有個么女馬氏，此女從小身體不好，母親藺夫人讓人專門為馬氏占卜，占卜的稱馬氏雖然看起來病懨懨不好養活的樣子，但是將來一定會成為大貴之人，不過天機不可洩露，占卜之人沒有把話說完。
藺夫人並不是很放心，於是又找了一個相看面相的相士來給馬氏看相，順便給家裡的女兒們都看看相，結果那相士一見到年紀最小的馬氏就露出了吃驚的表情，就差跪下來了.
相士激動地對藺夫人說：“將來我一定會對此女俯首稱臣，她必定是頂頂尊貴的，不過我觀她面相卻是沒有子女緣，這一生應該都不會有孩子。若是好好養育別人生的孩子，可能比自己親生的還要強！”
藺夫人也很吃驚，連續兩個人都認為她的小女兒將來會成為大貴之人，她也相信了九分。可是丈夫病逝，皇帝又聽信讒言收回了丈夫的新息侯印綬，再加上兒子馬客卿早夭對她的打擊，藺夫人整日神志恍惚，家裡的大小事她都不能打理。
馬氏那時還只有十歲，父兄相繼去世給她的打擊也不小，最頭疼的是母親在世卻無法庇護她們姐妹，於是她便主動站出來打理家事，管理僕人，後宅之事她都處理得很好。見過馬氏這幅樣子的人都暗暗稱奇，小姑娘將來一定不一般！
馬氏堂兄馬嚴見馬氏一家過得越來越差，還屢屢被朝中之人詆譭欺負，便上書皇帝，希望把自己這幾個堂妹送入掖庭，許以太子、諸王婚配。那年馬氏十三歲，被選入太子宮，侍奉皇后陰麗華，受到太子劉莊的喜愛。
漢光武帝劉秀駕崩後，太子劉莊登基，馬氏被封為貴人。儘管馬氏一直以來很受寵愛，但是的確如相士所說的那樣，她始終沒有懷上孩子。
最後，反倒是馬氏異母姐姐的女兒賈氏生下一個小皇子劉炟，即將來的漢章帝。劉莊寵愛馬氏，見馬氏沒有兒子，就讓馬氏來養育劉炟，他還細聲細語的勸解馬氏，兒子不一定要自己生的，只要你真心真意的對他，他就會把你當做親生母親來尊敬愛戴的。
馬氏解開心結，全心全意養育劉炟，比親生兒子還要好。劉炟長大以後，把馬氏當做自己的外家，尊太后的時候也只認馬氏。一直到馬氏去世以後，他才給賈氏族人封侯。當然，這些都是後話了。
劉莊自繼位以後始終沒有冊封皇后，於是大臣們便上書詢問封后人選。那時陰太后知道了，她當著劉莊的面直接就點出了馬氏，稱馬氏性格品行都是宮中最好的，當立為後。於是，在劉莊和陰太后的支持下，馬氏成功當上了皇后。
實際上，在被定為皇后的前幾天，馬氏身上就發生了奇怪的事情，她夢見有數不清的飛蟲落在她的身上，鑽入了她的皮膚，然後再從她的皮膚裡飛出來。這應該就是她要當上皇后的預兆吧！
馬氏待人溫和，和劉莊的感情始終如一。除了有皇后的這層身份，馬氏還是中國歷史上第一位女性史學家，她編寫的《顯宗起居注》一書，開創了“起居注”這一史書體例，記錄皇帝的起居言行。在明德馬皇后之後，才有班昭續寫《漢書》。
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