肺癌是我國乃至全球實體瘤中的常見病和高發病。根據2017年中國癌症年報登記數據顯示，肺癌居城市地區男性發病率第一位，僅此於乳腺癌居城市地區女性發病率第二位。很多患者、家屬以及社會大眾談到腫瘤或是化療會產生一種無名的恐懼感，認為得了腫瘤就給人生判了死刑，需要化療就會出現不可想象的副作用。那麼隨著醫學科技的不斷進步，化療藥物在不斷改良，各類靶向藥物及免疫檢查點抑制劑相繼問世，不僅減輕了傳統化療帶給患者的痛苦、副作用，更重要的是帶來了更長的生存期。肺癌根據病理類型的不同，主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。病理類型的不同，其治療策略及藥物應用也是截然不同的。
在此給大家簡單介紹非小細胞肺癌常見的化療藥物及其不良反應，減輕大家對於化療的恐懼感，建立對抗腫瘤治療的信心，並對治療期間出現的症狀做到心中有數。
一、非小細胞肺癌化療的適應證
肺癌的治療應當採取綜合治療與個體化精準治療相結合的原則。根據患者的機體狀況、肺癌的病理組織學類型和分子分型、侵及範圍和發展趨勢，採取多學科綜合治療的模式，有計劃、合理地應用手術、化療、放療、分子靶向和免疫治療等手段，以期最大程度地提高患者生存率、延長生存時間、控制腫瘤進展、改善患者生活質量。
那麼哪部分肺癌患者適合進行內科治療呢？對於有可能經手術完全切除的腫塊，可選擇新輔助化療即術前化療來降低臨床分期，提高手術切除率同時減少手術過程中的腫瘤細胞播散機會。也可在手術後結合術後病理是否存在高危因素進行術後輔助化療。對於進行局部放射治療的患者，也可同時進行化療，一方面通過化療藥物達到放療增敏作用，另一方面發揮化療的全身治療作用，減少遠處轉移的發生率。而對於晚期肺癌則通過化療改善生活質量、延長生存時間。
經常會有患者家屬擔心化療副作用大，家人身體無法承受。那麼在臨床中是如何評估患者的體質能否耐受化療呢？大多數情況下，患者需要一般狀況較好，血象和肝腎功能正常才能耐受抗腫瘤治療。但是對於年老體弱、既往接受過多程化療或（及）放療、肝腎功異常、明顯貧血、白細胞或（及）血小板減少、營養不良、有發熱、感染或其他併發症、已經有明顯惡液質的患者需要慎重考慮化療方案以及劑量，除非所患是敏感腫瘤或是存在腫瘤內科相關急症，及時化療能夠明顯改善患者症狀及一般狀況。當然，化療的耐受性除了與疾病狀態、患者身體素質相關還與化療方案中的藥物、劑量強度相關，需要臨床醫師根據患者的情況適當的對指南中推薦的方案及劑量做出調整。
二、不良反應
很多患者家屬認為化療期間或者用完化療藥後多觀察一天，沒有反應就不會有什麼事情，這種觀念是不對的。
化療藥物的不良反應主要包括兩大類，一類是急性和亞急性不良反應，指用藥後當時和療程內出現的過敏、噁心嘔吐、腹瀉；血液學、肝腎功能、手指麻木、皮疹、手足綜合徵和脫髮等。另一類為長期不良反應，指在停藥後或停藥後多年出現的不良反應，包括神經毒性、造血系統障礙、間質性肺炎、心臟毒性、內分泌失調、畸胎、第二腫瘤等。通常指的不良反應為前者。化療藥物不良反應的嚴重程度可以採用一定的標準來評價。世界衛生組織（WHO）標準是評價抗腫瘤藥物的經典標準，由輕到重將其分為0、I、II、III、IV度。
下面闡述臨床中常見的化療不良反應及處理：
1、骨髓抑制
骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。骨髓抑制是多數化療藥的常見毒性反應,大多數化療藥均可引起有不同程度的骨髓抑制,使周圍血細胞數量減少,血細胞由多種成分組成,每一種成分都對人體起著不可缺少的作用,任何一種成分的減少都會使機體產生相應的副反應。白細胞數值＜1.0×109 /L，特別是＜0.5×109 /L，患者發生發熱、嚴重細菌、黴菌或病毒感染機會會大大增加。血小板＜50.0×109 /L，特別是＜20.0×109 /L則處於出血危險，可發生各種黏膜、腔道出血、腦出血、胃腸道及婦女月經期大出血等。因此要求患者在化療療程內或是治療結束一段時間內，定期複查血常規。“未雨綢繆”總好過“亡羊補牢”。 重點關注白細胞、中性粒細胞、血小板、血紅蛋白、紅細胞水平。
需要根據骨髓抑制的分級，進行及時治療。通常白細胞＜2.0×109 /L或者粒細胞＜1.0×109 /L，需應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）進行升白治療。當白細胞＜1.0×109 /L或者粒細胞＜0.5×109 /L，可考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現發熱應立即做血培養和藥敏，並給予廣譜抗生素治療，同時給予G-CSF。血小板＜50.0×109 /L可皮下注射白介素11（IL-11）或血小板生成素（TPO）並酌情應用止血藥物。血小板＜20.0×109 /L屬血小板減少出血危象，應予輸注血小板及較大劑量止血藥物治療。血紅蛋白＜100g/L，可皮下注射促紅細胞生成素（EPO），同時注意補充鐵劑等造血原料，必要時輸注紅細胞。
2、消化道反應
（1） 噁心/嘔吐
噁心/嘔吐是最常見的消化道反應。有效控制噁心/嘔吐對化療的順利進行和提高患者的生活質量具有重要意義。
噁心/嘔吐按發生的規律可以分為以下5類：
①急性嘔吐：用藥後數分鐘到數小時內出現，多於用藥後5-6小時最高峰，一般24小時內緩解。
②遲發性嘔吐：於用藥24小時後出現，常見於順鉑。
③預期性嘔吐：前一次化療中出現噁心/嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現噁心、嘔吐，屬於條件性反射，發生率18%-57%。
④突破性嘔吐：指在給予預防性止吐治療後仍出現的且需解救治療的嘔吐；
⑤難治性嘔吐：指預防性或解救性止吐治療均失敗的嘔吐。
化療藥物的種類、劑量和給藥途徑是決定噁心/嘔吐嚴重程度最主要的因素。抗癌藥物致吐性強弱按引起嘔吐的發生率高低分為高致吐性（90%）、中致吐性(30-90%)、低致吐性(10%-30%)和極低致吐性(<10%)。
化療藥物引起嘔吐的機制：化療藥物引起嘔吐是一個複雜的過程(詳見圖1)，嘔吐的完成實質上受一系列神經衝動支配。現有的止吐藥物主要通過抑制嘔吐的神經遞質或其受體而達到抑制嘔吐的目的。按照作用對象的不同，可分為多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺；5-HT3受體拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊、託烷司瓊、帕洛諾司瓊）；皮質類固醇；苯二氮卓類；大麻類；NK-1受體拮抗劑，如阿瑞匹坦。根據抗癌藥物的致吐性強弱並結合患者的特點制定止吐方案。
（2）便秘
因化療藥所致的神經毒性作用於胃腸道平滑肌，使之蠕動減弱，進而出現腸麻痺。同時，由於患者化療期間合併用藥較多，如止吐藥物、阿片類鎮痛藥，也容易引起便秘。因此，便秘也是化療期間極為常見的消化道反應。
具體的防治措施有:
①進行飲食調節，選擇富含纖維素性的飲食，高纖維素性食物能夠吸收並維持小腸中的水分，有助於糞塊軟化，利於排出。如綠色蔬菜、水果、木耳、粗糧。
②適當運動有助於胃腸道蠕動。
③應用恰當的糞便軟化劑或緩瀉劑，常用藥物有：乳果糖、聚乙二醇、番瀉葉、開塞露，必要時可由醫護人員進行灌腸處理。
（3）食慾減退
為化療常見的胃腸道反應，因患者不思飲食，影響營養攝取，使病人身體衰弱，降低對化療耐受性，影響化療的進行。
處理：
①給予適當的止吐藥物，使噁心、嘔吐減少到最低程度，相應改善患者的食慾。
②必要時化療同時給予甲地孕酮或甲孕酮增強食慾、胃腸動力藥或複方消化酶改善腸道功能。
③少吃多餐，給患者所喜歡的食物。
④給高蛋白、富含維生素、易消化的飲食，要少而精，多變化品種，以提高病人的食慾，增加熱量，改善營養狀況。
（4）腹瀉
因化療藥使胃腸道上皮細胞損傷，增加腸管蠕動，影響水分和營養的吸收，而發生腹瀉。治療方面，排查腹瀉原因有無胃腸道感染造成腹瀉，進食低纖維、高蛋白食物並補充足夠液體。避免進食對胃腸道有刺激性的食物；多休息；給止瀉藥，如蒙脫石散，嚴重時用洛哌丁胺。腹瀉嚴重者，必要時靜脈補充液體和電解質。
其他化療常見的不良反應還包括肝腎毒性、神經毒性、脫髮、心肺毒性、藥物局部皮膚反應以及對性腺的影響，將在下面非小細胞肺癌常見化療藥物部分分別說明。
表1 抗癌藥物常見毒副反應分級標準(WHO)
N = 正常值上限
三、非小細胞肺癌常見化療藥物及方案組成
化療藥物即細胞毒類藥，通過不同的作用機制發揮抗腫瘤活性，可根據其作用的分子靶點進行分類。常見非小細胞肺癌化療藥物的作用機制彙總如下圖所示，在藥物舉例中分別闡述。
圖2 化療藥物機制
（1）培美曲塞
本藥為一種多靶點葉酸拮抗藥，具有廣譜抗腫瘤活性，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長。
500mg/m2，單藥或與鉑類聯合使用，每21日重複1個週期。培美曲塞治療過程中必須補充葉酸和維生素B12。推薦劑量葉酸或含葉酸的維生素一日350-1000μg(治療前第5-7日以及治療過程中使用，並在治療結束後繼續使用21日)，建議劑量400ug/天；肌內注射維生素B12，一次1000μg(治療前1周使用，隨後每3個療程使用本藥滴注的當天，肌內注射維生素B12)。培美曲塞治療前1天、當天和第2天應口服地塞米松4mg左右，一日2次，減少皮疹的發生。
mg/m2是什麼意思呢？它為化療藥物的劑量單位。研究發現某些腫瘤的療效與化療藥物在單位時間內的劑量相關，即為劑量強度。定義為每週按照體表面積每平方米的劑量（mg/m2每週），而不計較給藥途徑（如靜脈滴注、靜脈注射、肌肉注射、口服等）。那麼體表面積是如何計算呢？體表面積是根據患者的身高和體重按照一定的公式計算得出，又高又胖的人比又低又瘦的體表面積小，所以進行化療都要要求患者量身高和體重。
不良反應：培美曲塞可以抑制機體內還原型葉酸的生成，而葉酸的缺乏可導致嚴重的不良反應。補充葉酸和維生素B12後可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效。而口服地塞米松能有效地預防皮疹的發生。常規補充葉酸和維生素B12後，最常見的不良反應為噁心、疲乏和嘔吐，骨髓抑制發生率較低。
（2）吉西他濱
吉西他濱為一種胞嘧啶核苷衍生物，為嘧啶類週期特異性抗腫瘤藥物，其活性物質可抑制DNA的合成從而發揮抗腫瘤活性。一般用法為800-1250 mg/m2，靜脈30-60分鐘，超過60分鐘會導致不良反應加重，每週1次，連續2周停1周（即在第1、8天靜脈滴注，第15天休息，每3周重複1次為1個週期）。劑量調整主要根據血液學毒性，肝腎功能作為參考。
吉西他濱的劑量限制性毒性是骨髓抑制，對中性粒細胞的抑制和血小板均較常見。其他常見的不良反應包括輕到中度的消化道反應，少數患者出現過敏反應，表現為皮疹、皮膚瘙癢。
（3）紫杉醇
紫杉醇是一種新型抗微管藥物。1963年，從太平洋西北岸的短葉紫杉樹皮中發現並提取。
用法：由於紫杉醇為植物提取抗腫瘤藥物，最常見的不良反應就是過敏反應。為防止患者發生過敏反應，應用紫杉醇治療前12小時給予糖皮質激素如地塞米松10-20mg，而後治療前30-60分鐘給予抗組胺類藥物，苯海拉明肌注或口服50mg,靜脈注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。單用劑量一般為135-200 mg/m2。聯合用藥時劑量酌情減低，135-175mg/m2，3-4周重複。
不良反應：
①過敏反應：大部分過敏反應發生於用藥後的最初10分鐘內，嚴重反應常發生在用紫杉醇後2-3分鐘內。常見臨床表現為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹、低血壓。如出現嚴重過敏反應應立即停藥並給予對症治療。
②骨髓抑制：為主要的劑量限制性毒性，表現為中性粒細胞減少，血小板減少較少見，一般在用藥後8-10日發生，15-21日恢復。劑量限制性毒性指藥物的某些主要的毒副作用成為限制繼續增大化療藥物劑量的主要原因。
③神經毒性：周圍神經病變的發生率為52%，表現為輕度麻木及感覺異常，嚴重神經症狀的發生率為4%。
④心血管毒性：可有低血壓和無症狀的短時間心動過緩。
⑤關節及肌肉痛：見於55%病例，常出現於用藥後的2-3日，數日內恢復。
⑥胃腸道反應：常見噁心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎，一般為輕度至中度。
⑦其他：肝臟毒性、脫髮等。紫杉醇引起的脫髮，治療結束後多可恢復。
（4）多西他賽
又名多西紫杉醇，其前體是從歐洲紫杉針葉中提取，經半合成而獲得此藥，其作用機制與紫杉醇相同，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性。常用劑量60-75 mg/m2，靜滴1小時，每三週重複1次。為了預防液體瀦留綜合徵和過敏反應，推薦在使用多西他賽前一日開始口服皮質激素，如地塞米松8mg，每12小時1次，連用5日。
不良反應：
①主要劑量限制性毒性是中性粒細胞減少。
②過敏反應：部分病例可發生嚴重過敏反應，其特徵為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注並立即治療後病人可恢復正常。部分病例也可發生輕度過敏反應。如臉紅，伴有或不伴有瘙癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰。
③皮膚反應：常表現為紅斑，主要見於手、足，也可發生在臀部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有瘙癢。臨床多見指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時發生疼痛和指甲脫落。
④液體瀦留綜合徵，特點是進行性外周水腫（如下肢水腫），胸腔積液和腹水，這一沒有生命危險的綜合徵見於接受多西他賽多程治療的患者。在停止多西他賽治療後，液體瀦留逐漸消失。
⑤其他常見不良反應還包括：脫髮、噁心嘔吐、腹瀉、口腔炎、感覺運動與視神經毒性，乏力等。
（5）長春瑞濱
一種抗微管藥物，屬於長春花生物鹼類抗腫瘤藥物。本品僅供靜脈使用。單藥治療：常用量為每週25-30mg/m2。聯合化療：依照所用方案選用劑量和給藥時間。一般25-30mg/m2。藥物必須溶於生理鹽水，於短時間(15-20分鐘)靜脈輸入，然後靜脈生理鹽水沖洗靜脈。
不良反應：
①血液系統：粒細胞減少。貧血常見，但多為中度。
②神經毒性：外周神經毒性：一般限於深腱反射消失，感覺異常少見。長期用藥可出現下肢無力。植物神經毒性：主要表現為小腸麻痺引起的便秘。麻痺性腸梗阻罕見。
③胃腸道毒性：便秘。噁心嘔吐常見，程度較輕。
④呼吸道毒性：與其他長春花生物鹼相似。本品可引起呼吸困難和支氣管痙攣。這些反應可於注藥後數分鐘或數小時內發生。可見有中度進行性脫髮和下頜痛。
⑤靜脈用藥外滲可引起局部皮膚紅腫，嚴重刺激甚至壞死。建議應用本方案時採用深靜脈置管，臨床中常用PICC置管，即經外周靜脈穿刺中心靜脈置管，是利用導管從外周手臂的靜脈進行穿刺，導管直達靠近心臟的大靜脈，避免化療藥物與手臂靜脈的直接接觸，加上大靜脈的血流速度很快，可以迅速衝稀化療藥物，防止藥物對血管的刺激。因此能夠有效保護上肢靜脈，減少靜脈炎的發生，減輕患者的疼痛，提高患者的生命質量。
圖3 PICC置管示意圖
（6）順鉑
順鉑為鉑的金屬絡合物，具有廣譜抗腫瘤活性。
用法：
一般劑量：①每次30mg/m2,每日1次，連用3天為1週期，可作適當水化利尿。②每次20mg/m2,每日1次，連用5天為1週期，可作適當水化利尿。
大劑量：每次80-120mg/m2，靜滴，每3-4周1次。為預防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑前一天補充液體2000ml(葡萄糖或生理鹽水)，順鉑使用當日輸注等滲鹽水或葡萄糖溶液3000-3500ml，並用氯化鉀、硫酸鎂、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量2000-3000ml此劑量必須正規水化利尿，以免發生嚴重腎毒性，每次給50mg/m2以上時也應給予正規水分利尿。
胸腔內給藥：對於中大量胸腔積液患者，可給予局部胸腔內給藥減少胸水的形成。
不良反應：
①腎臟毒性：順鉑上世紀70年代用於臨床以來，經多年的廣泛研究，對此藥正反兩方面的認識更加深入。其抗瘤譜廣，被臨床廣泛應用，為了提高順鉑的抗癌效果，人們逐步在增加順鉑的用量，但由於劑量的增大，藥物毒性也逐漸增加，尤其是腎毒性，它已成為提高順鉑劑量的主要限制性毒性。近年來在解決順鉑腎毒性方面進行了大量的研究工作，並取得進展，而形成大劑量順鉑療法。目前採用水化與利尿（甘露醇與速尿輸注）是減輕腎毒性較好的方法。一般在大劑量順鉑給藥前後給足液體量（如生理鹽水或葡萄糖）3000-4000ml，給予適量氯化鉀、硫酸鎂電解質，應用甘露醇或呋塞米達到利尿作用。由於液體量大，大劑量順鉑前要注意監測心功能，治療中經常監測血清電解質、尿素氮和肌酐等。
②胃腸道反應，每次用藥30mg/m2以上，其發生率為100%，主要為嘔吐，於用藥後2小時開始，6-8小時達高峰，持續24小時以上，食慾減退和噁心持續1-2天，有的可延續1周。故使用本品時需並用強效止吐藥。
③神經毒性：神經損害如聽神經損害所致耳鳴、聽力下降較常見。末梢神經毒性與累積計量增加相關，表現為不同程度的手、腳套樣感覺減弱或喪失，有時出現肢端麻痺、軀幹肌力下降等。
④骨髓抑制，一般不重。
（7）卡鉑
卡鉑為第二代鉑類抗癌藥，其給藥劑量目前多采用曲線下面積（AUC）來計算劑量的方法，這樣計算出的卡鉑劑量，可取得最大療效並避免不可耐受的毒性。每次劑量一般按AUC=5給藥，骨髓抑制為其劑量限制性毒性，表現白細胞和血小板減少，一般在用藥後14-21日出現。腎毒性和胃腸道反應較輕，故不需水化利尿。耳毒性、神經毒性和脫髮少見。
表2 常用非小細胞肺癌一線化療方案
備註：大劑量順鉑給藥可視情況拆分到2-4天用藥。
四、療效評價
實體瘤療效評價也有專門的評價體系，目前多采用RESIST1.1（新的實體瘤療效評價標準）的評價標準評估抗腫瘤效果。化療期間通常每2週期複查胸部CT客觀評估腫瘤的變化情況，腫塊變小或是變化不大考慮該化療方案是有效的，可以繼續應用。
當腫塊增大超過一定程度，提示疾病進展，此時則考慮調整治療策略，更換化療方案或是其他治療手段。當然抗腫瘤治療的療效也並非刻板的參考REIST1.1的評價標準，還需要結合患者的一般狀況、腫瘤標記物等綜合評估。
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