“這都是命!”從1979年復旦大學附屬腫瘤醫院(以下簡稱“復旦腫瘤醫院”)創立胰腺外科以來，這是拿手術刀的專家們聽到的、患者對胰腺癌轉移復發的“最科學解釋”。
創立胰腺外科以來，這是拿手術刀的專家們聽到的、患者對胰腺癌轉移復發的“最科學解釋”。資料圖 閻彤 攝
有的胰腺癌患者因為沒錢醫治，手術後不進行任何化療、放療，卻堅強地活了下來，3年後提著一籃雞蛋來醫院看望大夫，把醫生都嚇了一跳;有的患者財力雄厚，不惜一切代價做了全套治療，卻在術後3個月發生轉移、6個月出現腹水、9個月去世。
過去，即便在大多數外科大夫眼裡，這種情況也只能用“這就是命”來解釋;如今，經過數十年的病例研究、基於數十萬的病例分析和治療創新，復旦腫瘤醫院胰腺外科團隊已經可以對這種被稱作“癌王”的疾病，作出科學解釋並提供最科學、穩妥的治療方案。
過去3年裡，這支由我國著名胰腺外科專家倪泉興領銜、復旦腫瘤醫院胰腺外科主任虞先濬帶領的青年醫生團隊在《外科學年鑑》(AnnalsofSurgery)上發表了3篇相關學術論文、改寫胰腺癌治療的全球標準。《外科學年鑑》創刊150多年來，只發表過兩篇中國專家論文的雜誌，自此對中國的胰腺癌診療水平刮目相看。雜誌主編、美國麻省總醫院外科主任KeithD.Lillemoe稱，這支中國團隊解決了胰腺癌治療領域的很多“窘境”。
數據不說假話，上海市衛健委申康醫院管理中心的數據顯示，復旦腫瘤醫院2017年胰腺惡性腫瘤手術平均住院時間為15.59天，術前等待時間為2.71天，均為上海市屬醫院中的“最短”，均次醫療費用比上海平均水平低1萬元。同時，這家醫院創設的胰腺癌診治“上海方案”將患者術後中位生存期延長了近40%，在世界上居於引領性地位。
外科頂級學科的困境：胰腺癌患者“活不長”
虞先濬至今仍記得，自己在38歲那年被胰腺癌領域“元老級人物”倪泉興“抱”上覆旦腫瘤醫院胰腺外科主任位子時的情形。當時，這個年輕的主任受到了一些質疑，他頂著壓力向倪泉興請教胰腺外科領域當時存在的瓶頸問題。
“老爺子，根本問題到底是什麼？”虞先濬問。
“(患者)活不長。”倪泉興回答這個問題時的表情，用“耷拉著臉”來形容一點也不為過。
胰腺外科是外科手術領域裡的頂級學科，胰腺位於人體內的最深處、器官又小，在普外科領域，流傳著一種說法：一個醫生只要能開胰頭癌，那麼他一定是一名正高級職稱的主任醫生了。
胰腺癌被稱為“癌王”，它最主要的可怕之處就在於——患者活不長。癌症患者的圈子裡，流傳著這樣一個有關胰腺癌的傳說：10個胰腺癌患者9個都會死，剩下那個是醫生看錯了，得的不是胰腺癌。醫生圈子裡，專治胰腺癌的外科大夫也會受到同行的調侃：手上功夫再溜也沒用，救不活幾個患者。
患者的長期生存問題，涉及手術安全性、手術根治性、手術有效性、手術新理念新策略等多個方面，但在胰腺癌手術面前，這一個個問題對患者和醫生來說都是一道道坎兒。
胰腺癌手術風險大，有的患者甚至可能在術中死亡;手術根治困難，胰腺太小，胰腺癌病灶容易清理不乾淨;手術有效性差，術後患者到底能獲益多少，講不清楚;最後，數十年來，對於這個小小部位的小腫瘤，沒有多少創新型治療策略，醫生也處於迷茫、探索階段。
接盤8年多來，虞先濬的主要工作，就將上述難題個個擊破，來達到提高患者長期生存率的目標。
如今，在上述問題得以“撥開雲霧”之時，導師倪泉興定了一個小目標：不要總是聽說中國人到外國某某診療中心去看癌症，我們要讓外國的胰腺癌患者都慕名到上海來看病。
這不是一句“大話”，復旦腫瘤醫院胰腺外科拿出的“上海方案”已經達到了引領國際的水準。
是不是所有胰腺癌都要開刀？
如果說，胰腺外科團隊拿出的“胰腸吻合”“創新型銳性清掃”方法等只是手術技術領域的小發明、小創造，那麼他們在胰腺癌不同人群甄別領域的貢獻，則具有“里程碑式”的意義。
先說胰腸吻合。胰腺癌根治手術風險高，其中胰腸吻合後發生的胰瘻是最常見、最致命的併發症。多年來，國際上術後胰瘻的發生率一直高居15%左右，得不到有效解決。對此，團隊創新發明“乳頭狀殘端封閉型”胰腸吻合新方法。新辦法將術後胰瘻率從目前國際平均水平的15%下降至9.6%，已在全國20多家三甲醫院推廣應用。
團隊創新的銳性揭破清掃法，不僅清掃淋巴結更徹底，還能明顯減少術中出血，並使手術時間縮短近50%;團隊還發明瞭一系列淋巴清掃新型手術器械，獲5項國家實用新型專利。
除了這些手術“小創新”，胰腺外科團隊還研究解決了目前臨床上對CA19-9指標胰腺癌患者的甄別難題。
簡單來說，並不是每一個胰腺癌患者都需要手術。但這一點，過去醫學界的認識並不統一。這也正是為什麼有的患者不化療、放療反而活得久，有的患者動了手術，做了全套治療依舊沒有“得救”的最根本原因。
CA19-9是胰腺癌最常用、最重要的血清腫瘤標誌物，但其存在侷限性。CA19-9指標奇高，並不代表患者術後預後會很差;相反，CA19-9指標“陰性”的胰腺癌患者，反而有可能預後很糟糕。
通過大量的案例研究，科室醫師團隊發現“CEA+/CA125+/CA19-9(-)”的“假陰性”患者預後很差。他們提出了有可能會得罪同行的新論述——假陰性情況下，手術需謹慎。通俗來講，就是“不要先開刀”，而應該“先化療試試”。
虞先濬告訴記者，CA19-9相關指標全套查下來，費用不過百元，單查一項約20元，是一個必查指標。但此前，很多醫生對這種指標所指示出來的診療方法並不瞭解，“很多人開完刀，發現指標怎麼還不下來。這時患者已經‘上錯花轎嫁錯郎’了。”
此外，團隊還發現“CEA+/CA125+/CA19-9≥1000U/mL”的“三陽性”患者，術後很快轉移復發，中位生存期僅為5.4個月，手術也“不獲益”。
上述兩項研究成果分別發表在《外科學年鑑》和《國際癌症雜誌》(InternationalJournalofCancer)上。美國麻省總醫院外科主任KeithD.Lillemoe教授評價認為，該研究解決了目前臨床上面對CA19-9指標正常的胰腺癌患者無法判斷其生物學行為和預後的“窘境”。
“上海版”胰腺癌分期系統改良國際指南
《外科學年鑑》這本全球公認的“外科聖經”，如今已經發表了腫瘤醫院胰腺團隊的3篇重要研究成果。但這個團隊的研究，遠沒有停步的意思。
團隊在實際臨床中發現，美國癌症聯合委員會(AJCC)最新的第八版胰腺癌分期存在缺陷，相同分期下的不同患者生存時間存在巨大差異，導致分期不準確，無法作為有效的預後預測工具。團隊基於胰腺癌增殖和淋巴轉移特性提出了“上海復旦版胰腺癌分期系統”，解決了上述問題，研究結果再次發表在《外科學年鑑》雜誌上，被AJCC執筆委員會讚譽為下一步新版胰腺癌國際分期修訂的必要應用成果。
喬布斯是罹患胰腺癌去世的，他所患的胰腺神經內分泌腫瘤屬於特殊的胰腺惡性腫瘤，其生物學特性不同於胰腺癌。針對這種疾病，AJCC和歐洲神經內分泌腫瘤協會(ENETS)推出的分期指南，大部分直接沿用了胰腺癌的標準，但結果自相矛盾，缺乏臨床指導作用。
虞先濬帶領團隊從45856例美國胰腺癌病例和復旦腫瘤醫院自有的3166例案例中篩選研究發現，胰腺神經內分泌腫瘤增殖生長的“新特性”，證實對預後的影響排序應該為：胰外侵犯>淋巴轉移>腫瘤大小。而在以往，國際指南認為，胰腺癌不論腫瘤大小，只要發生淋巴轉移，就不再具有手術切除的必要了。團隊基於上述研究，建立了胰腺神經內分泌腫瘤的改良國際分期系統，成果發表在國際著名腫瘤學雜誌《臨床腫瘤學》(JournalofClinicalOncology)上，這是目前我國已發表的胰腺腫瘤臨床研究最高影響因子的論文，且成果已經被國際指南採納應用。
據悉，胰腺癌目前在美國的發病率為十萬分之十六，在中國的發病率為十萬分之七，上海發病率為十萬分之十五。2018年，受中國抗癌協會委託，虞先濬牽頭執筆編寫了《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》，該指南已在全國推廣，並在多家海外雜誌上進行介紹。
“很多人腰痠背痛，只想到看骨科;上腹部不舒服，只想到做腸鏡、胃鏡;眼睛發黃，只想到去查肝臟。其實，這些情況都應該拍張CT，看看胰腺。”虞先濬提醒公眾，胰腺疾病須引起足夠多的重視。
延伸閱讀：
中國科學家研發新一代HPV疫苗 有望預防99％宮頸癌
中國科研人員近日在對抗宮頸癌方面取得重大進展。他們研發的新一代宮頸癌疫苗有望抵禦所有可致癌的高危型人乳頭瘤病毒。人乳頭瘤病毒（以下簡稱HPV）主要通過性接觸傳播。目前已經鑑定出的HPV型別超過200種，分為高危型和低危型。其中至少有18種高危型HPV是與99％的宮頸癌的發生相關。
宮頸癌是嚴重威脅女性健康，僅次於乳腺癌的常見惡性腫瘤。目前，由美國藥企研製，已上市的九價宮頸癌疫苗，保護範圍最廣，可預防七種高危型和兩種低危型HPV的感染，即大約90％的宮頸癌的發生。
然而，目前尚不清楚使用類似疫苗進行廣泛免疫，是否會引起其他與癌症相關的病毒感染率增加，即導致其餘10％的宮頸癌發生。因此，研發保護範圍更廣的宮頸癌疫苗十分必要。
現有的第一代和第二代宮頸癌疫苗，均使用類似於HPV天然病毒顆粒的“類病毒顆粒”作為疫苗抗原。類病毒顆粒就是去除病毒遺傳物質之後剩餘物質重新進行裝配，結構上仍具有原病毒特徵，但無複製和感染能力。類病毒顆粒能使人產生針對該病毒的免疫應答，從而產生抗體使人對該病毒的侵蝕具有很好的防禦能力。
一種HPV類病毒顆粒只能預防一種HPV型別。如果按照傳統方法，為提高預防效果，覆蓋更多的病毒種類，就需要持續增加顆粒的種類數量。
但如果用這種“一對一”的方法去製造可以預防十幾種病毒的疫苗，將會造成疫苗接種劑量大，增加潛在的副反應，比如攝入過多的蛋白和佐劑，會造成接種者注射部位疼痛，紅腫，以及發熱，還會提高疫苗製造的複雜性和生產成本。
福建廈門大學的夏寧邵教授團隊經過六年的研究，取得關鍵技術突破，研發出一種高效的疫苗，能用較少的類病毒顆粒種類保護更多的HPV病毒型別。
他們根據遺傳關係，將20種與癌症相關的HPV型別（包括18種高危型和兩種低危型）劃分為七組，並發現親緣關係較近的HPV型別在結構上擁有共同的骨架和不同的外在細節形貌特徵。
夏寧邵認為HPV類病毒顆粒和天然病毒顆粒在外形上都可比作一個“球體”。而“球體”表面的紋路、線條、凸起、凹陷等，稱為“環區”。不同型別的HPV外在形貌雖然在大體上相似，但在細節上的凸起、線條卻有明顯的不同。
夏寧邵說：“正是由於這些環區的不同，導致了每個病毒型別刺激人產生的抗體不能預防其他病毒型別的感染。”
於是，研究團隊利用新興的結構疫苗學方法設計了一種複雜的“嵌合類病毒顆粒”。它上面集成了三種型別HPV病毒顆粒（HPV33，HPV58和HPV52）的“環”特徵，使之前一個類病毒顆粒只能模擬一種HPV型別的形貌，變成了一個類病毒顆粒能夠模擬三種HPV型別的形貌，即一個新“球體”具有此前三個“球體”的特徵。
這也意味著，一種HPV類病毒顆粒具有同時保護三種HPV病毒型別的功能。
果然，之後在小鼠和猴子的測試中，研究人員發現“嵌合類病毒顆粒”所提供的免疫效果，與過去“一對一”方法疊加三種類病毒樣顆粒所產生的效果相當。
他們又用同樣的方法，成功地在另外四組HPV型別上製作了四個“嵌合類病毒顆粒”。
“我們的研究為開發新一代HPV疫苗開闢了道路。它表明，只需要七種嵌合類病毒顆粒就有可能實現預防二十種HPV型別導致的宮頸癌。”夏寧邵說。
這項研究成果已於近日發表在國際權威期刊《自然·通訊》上。
期刊的審稿人認為這是“一項了不起的成就”，因為這種新疫苗在增加可預防病毒型別的同時，減少了疫苗抗原所需的類病毒顆粒的種類，因此不會增加生產成本和難度，並減少副作用的產生。他們在給研究團隊的回覆郵件中表示，“相信這種新型疫苗會走向臨床。”
中國目前引進的宮頸癌疫苗有三種，分別是二價、四價和九價。其中九價疫苗最昂貴，每支接種價格為1298元人民幣，三支總價約為3894元。
夏寧邵表示，新型疫苗將適用於9至45歲的女性，其生產成本不會高。
夏寧邵長期從事宮頸癌疫苗的研究。他的團隊研製了即將在國內上市的首個國產第一代宮頸癌疫苗。第二代國產九價疫苗也於2017年獲得臨床試驗批准。
據世界衛生組織2018年統計數據，世界上每年宮頸癌新發病例約有57萬例，死亡病例約31.1萬例。中國每年約有10.6萬新發病例，並有約4.8萬例死亡病例。
近年來，HPV疫苗接種在中國得到了推廣，並且政府已向數千萬農村婦女免費提供宮頸癌檢查。
來源：北晚新視覺綜合 中國青年報 新華網
閱讀更多 北晚新視覺網 的文章
