日前，我們收到投稿，南開大學教授潘雷霆以一萬字篇幅論述了新冠肺炎發生與治療，我們將通過三期進行連載。
1.病毒分類
病毒如果按照體內核酸來分的話有三種：DNA病毒、RNA病毒和逆轉錄病毒（也可歸入RNA病毒）。DNA病毒大多為雙鏈，而RNA病毒大多為單鏈。常見的RNA病毒有：艾滋病病毒HIV（逆轉錄病毒），丙型肝炎病毒，乙型腦炎病毒，全部流感病毒，脊髓灰質炎病毒，登革熱病毒，輪狀病毒，SARS病毒，MERS病毒，埃博拉病毒（Ebola），馬爾堡病毒，一小部分噬菌體（大部分噬菌體都是DNA病毒），新型冠狀病毒（2019-nCoV)。
冠狀病毒在電子顯微鏡下可見如日冕般外圍的冠狀，因此被稱為冠狀病毒。冠狀病毒有兩個特點：1）變異的概率高，它屬於單鏈 RNA 病毒，沒有基因修復功能，複製錯了就只能錯了，因此容易發生變異，改變傳染範圍；2）感染的動物種類廣，除了人類外，不同種類的冠狀病毒還可以感染豬、牛、貓、狗、駱駝、蝙蝠、老鼠等哺乳動物，以及雞、鴿子等多種鳥類，為冠狀病毒的進化和傳播提供了有利條件。
目前共7種可以感染人的冠狀病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引發重症急性呼吸綜合徵）和MERS-CoV（引發中東呼吸綜合徵）、2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）。前4種比較常見，但致病性較低，感染之後症狀較輕。2.新冠肺炎發病過程
新冠病毒（2019-nCoV）與SARS病毒（SARS-CoV）同屬冠狀病毒，且使用相同的受體進入細胞，即病毒表面棘突的S蛋白（Spike protein）與粘膜或上皮細胞表面的血管緊張素轉換酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）特異性識別結合，促使病毒進入宿主細胞，利用宿主形成新的病毒顆粒，經胞吐作用釋放，進一步感染新的細胞。病毒的快速複製和肺泡細胞的裂解產生大量細胞因子（如白介素、腫瘤壞死因子），細胞因子激活招募大量免疫細胞包括單核細胞、巨噬細胞和中性細胞。這些免疫細胞分泌更多細胞因子，激活和招募更多的免疫細胞，形成了一個正反饋循環，突破某個閾值而失控過度放大，最終形成細胞因子風暴, 學名為細胞因子釋放綜合徵（Cytokine Release Syndrome,CRS）。異常升高的細胞因子與過度激活的免疫細胞，造成肺毛細血管內皮細胞以及肺泡上皮細胞瀰漫性損傷，大量滲出液聚集使氣道阻塞，臨床表現為急性非心源性肺水腫和急性呼吸窘迫綜合徵ARDS，可導致死亡。更嚴重的病例可發展為不受控制的全身性炎症反應，伴有循環休克、血管滲漏、瀰漫性血管內凝血和多器官衰竭。
另外需要注意的是，新冠病毒/SARS病毒侵入細胞後還會顯著下調ACE2表達。總的來說，新型冠狀病毒肺炎病人死亡的兩個主要原因：1）ACE2下調觸發的心肺等器官衰竭；2）肺部炎症引發細胞因子風暴觸發的急性呼吸窘迫綜合症ARDS。3.血管緊張素轉換酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）
ACE2是新冠病毒進入細胞的引路人，先科普一下ACE2，便於理解新冠病毒致病機理以及藥物治療原理。
腎素-血管緊張素系統（RAS）
RAS是由一系列肽類激素及相應酶組成的重要的體液調節系統。主要功能是調節人體血壓、電解質的平衡，維持人體內環境的相對穩定。RAS異常激活可導致高血壓、心肌梗死和心力衰竭等。RAS包括血管緊張素（Angiotensin,Ang），血管緊張素轉換酶（Angiotensin converting enzyme,ACE）等。
血管緊張素屬於肽類物質，可分為血管緊張素Ⅰ-Ⅶ。肝生成的
血管緊張素原水解為血管緊張素Ⅰ（10肽），它隨血液流經肺循環時，被血管緊張素轉換酶ACE水解為8肽的血管緊張素Ⅱ，部分血管緊張素Ⅱ可被部分水解為血管緊張素Ⅲ（7肽）。血管緊張素Ⅰ能刺激腎上腺髓質分泌腎上腺素，它直接收縮血管的作用不明顯。血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ1型受體結合引起相應的生理效應，包括使全身微動脈、靜脈收縮，血壓升高，迴心血量增多。血管緊張素Ⅱ受體分為血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡ 1 receptor，ATIR）和血管緊張素Ⅱ2型受體（angiotensinⅡ 2 receptor，AT2R）屬於特異性G蛋白偶聯受體。血管緊張素Ⅱ的主要作用是通過1型受體(AT1R)，導致血管收縮，促進細胞生長和增殖。2型受體(AT2R)能夠拮抗AT1R受體的效應，如抑制細胞生長、調節細胞程序化凋亡過程，並能產生一氧化氮，使血管舒張。血管緊張素轉化酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）是2000年發現的血管緊張素轉化酶ACE的同源物，能降解血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，起到降低血壓的作用。ACE2是血壓的負向調節器，即下調血壓導致升高血管緊張素Ⅱ，若其活性降低，可導致血壓異常升高，由此引發後續心肌梗死和腎功能衰竭等併發症。ACE是血壓正向調節器，成為治療高血壓、心力衰竭、糖尿病等疾病的理想靶點。 總結來說，ACE和ACE2是RAS系統的正負調節器，如抑制ACE活性或者提高ACE2活性可以降低血壓。順帶科普一下降壓藥物。
降壓藥物三大類：利尿類，阻滯類（如β受體拮抗劑，α受體拮抗劑），血管擴張劑。
血管擴張劑又可分兩類，一是直接作用於血管平滑肌引起血管舒張（硝酸甘油、硝普鈉），二是間接血管擴張劑。
間接血管擴張劑又分三類：1）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑( Angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB；此類藥物使得血管緊張素Ⅱ無法激活血管緊張素Ⅱ1型受體，無法引起動脈靜脈收縮，血壓則降低) ；2）血管緊張素轉換酶抑制劑( Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI；ACE酶活性被抑制，則無法催化血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ) ；3）鈣離子通道拮抗劑( Calcium antagonist，CCB，如硝苯地平、尼卡地平，抑制胞外鈣內流，減少心肌及血管平滑肌細胞內鈣離子，減弱心肌收縮力同時血管擴張導致血壓降低。筆者從事細胞鈣信號研究多年，鈣離子是胞內重要的第二信使）。
高血壓患者感染新冠病毒風險高，一個原因就是高血壓病人機體為了自我救贖，努力降低血壓，從而增加機體循環系統ACE2表達水平。而新冠病毒和SARS病毒恰恰利用ACE2進入細胞，所以此患病人群由於高水平的ACE2表達從而易感。冠心病患者同理。
4.新冠肺炎與ACE2
新冠病毒和SARS病毒都是通過ACE2進入細胞，所以原則上來說，表達ACE2的組織都會被新冠病毒侵入，不表達ACE2的組織新冠病毒無法侵入。最新電鏡成像工作發現新型冠狀病毒結合ACE2的親和力要遠高於SARS病毒的親和能力（>10-20倍）。新型冠狀病毒對ACE2的高親和力也進一步解釋了該病毒可快速人傳人的原因。肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞的ACE2蛋白表達水平很高，這就能解釋為什麼新冠病毒是下呼吸道疾病，有些病人會出現腹瀉的症狀。鼻腔和口腔黏膜也有ACE2的表達，說明戴口罩非常必要。眼睛裡只有房水中表達ACE2，這意味著新冠病毒通過眼球表面侵入人體的可能性非常低，但由於還有上眼皮和下眼皮的黏膜，所以勤洗手和不用手揉眼睛還是非常重要的新冠病毒預防環節。皮膚細胞是沒有ACE2的。
很多人都知道ACE2是新冠病毒進入細胞的領路人，介導新冠病毒進入人體細胞。但是還需知道另外三個事實：（1）新冠病毒/SARS病毒侵入人體細胞後會顯著下調ACE2表達；（2）ACE2被證明是保護急性肺損傷的關鍵分子，ACE2的活性下降可能是造成急性呼吸窘迫綜合症ARDS病人死亡的原因；（3）ACE2也發現是保護心臟的一個關鍵分子（如發現心肌梗塞增加大鼠和人心臟的ACE2表達，一種自救的機制），ACE2的活性下降可導致心肌損傷。所以不難看出新冠病毒可通過下調ACE2表達導致心肺損傷。ACE2下調還會導致RAS系統失調，血壓異常升高，導致心肺等多器官衰竭。
注：筆者潘雷霆，南開大學物理學院與泰達應用物理研究院教授，主要從事生物醫學光學研究。筆者生物物理背景，無醫學背景，本文如有不當或錯誤之處請大家指正。本文撰寫參考了知乎博主“殺生丸”很多文章，具體資料可去知乎查詢。抗體免疫相關知識參考了中國醫學科學院教授黃波在BioArt文章“新冠肺炎：認識抗體的利與弊”。
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