和布克賽爾蒙古自治縣歷史悠久，早在秦漢時期就為塞種人、烏孫、匈奴等古民族的遊牧地，西漢時期屬烏孫國。東漢三國時期因西域天山南北諸國互相攻伐合併，縣境歸入車師後國。晉朝時為鮮卑轄地。南北朝時期（420～589)，先後屬柔然汗國、突厥汗國和西突厥汗國。 唐顯慶二年（657)，唐朝平定西突厥汗國，縣境屬唐昆陵都護府。貞元五年（789)，吐蕃聯合葛邏祿，攻陷北庭都護府，縣境為葛邏祿所有。唐元和三年（808)，回絕汗國統一天山南北，縣境屬回紇汗國。唐開成五年（840），回紇汗國崩潰，縣境屬黠戛斯汗國，不久，屬喀喇汗王朝。宋建炎元年（1127），為西遼所轄。宋嘉定十一年（1218），歸屬成吉思汗的蒙元政權。宋寶慶元年（1225），封為成吉思汗三子窩闊臺汗的領地，憲宗時歸別失八里行省。元至十七年（1280），歸阿力麻裡行省。泰定帝時（1324～1328），歸入察合臺汗國。明太祖洪武三年（1370），歸屬察合臺後裔建立的別失八里汗國。5世紀成為瓦剌的遊牧地。明崇禎九年（1636），巴圖爾渾繼任臺吉後，迅速統一了新疆北部地區的衛拉特各部，以霍博克賽裡為大本營。崇禎十二至十六年（1639～1643），巴圖爾渾臺吉在今和布克賽爾縣城東南5公里處修建城堡。清乾隆二十三年（1758），縣境屬清朝伊犁將軍屬下塔爾巴哈臺參贊大臣管轄，乾隆三十六年（1771），從俄羅斯額濟勒河（伏爾加河）南岸迴歸祖國的土爾扈特部進駐霍博克賽裡。同年九月，乾隆封北部策伯克多爾濟為和碩親王，賜號布延圖，稱為北路烏訥恩素珠克圖舊土爾扈特北路盟。
和布克賽爾縣位置地圖
民國4年（1915），在今和什托洛蓋鎮設縣佐，隸屬沙灣縣。民國5年（1916）隸屬塔城道。民國18年（1929），和什托洛蓋縣佐改稱設治局。民國22年（1933），塔城道改行政區，和什托洛蓋設治局隸屬塔城行政區，民國30年（1941）改和什托洛蓋設治局為和豐設治局，當時縣境內分為北部的部族親王政權和南部的政府政權。民國33年（1944），設治局為和豐縣，遷至現今和布克賽爾鎮。民國34年8月（1945），隸屬“三區”政府塔城專區。新中國成立後，1950年4月，成立和豐縣人民政府。1954年9月10日，成立和布克賽爾蒙古自治區（縣級）。1955年2月，改稱和布克賽爾蒙古自治縣，隸屬塔城專區。
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