馬其頓軍隊攻佔了幾乎整個奇裡乞亞後，沿海岸向敘利亞北部，朝腓尼基進發。波斯人通過阿曼山口前出至其後方，佔領伊蘇斯，從而斷絕了馬其頓軍隊的交通線。此舉出乎亞歷山大意料，但他沒有驚慌，在探明消息後，馬其頓王亞歷山大決定擊潰大流士的軍隊，為此將自己的軍隊折向伊蘇斯。兩軍在皮納爾河附近(伊蘇斯地域)相遇。
伊蘇斯之戰
大流士的軍隊排成長達4公里的兩個橫隊。馬其頓軍隊的戰鬥隊形由3部分組成：右翼是馬其頓王亞歷山大指揮下的重騎兵，中央是重步兵方陣，左翼為色薩利騎兵、伯羅奔尼撒人等盟軍。馬其頓方陣的堅決突擊決定了交戰的結局，這個方陣首先擊退了波斯人的左翼，爾後與色薩利騎兵協同，合圍並殲滅了處於大流士軍隊戰鬥隊形中央的希臘僱傭兵。波斯人逃竄。馬其頓王亞歷山大的軍隊開始追擊敵人，但是過遲，因而使波斯人免遭全殲。
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