2020 年 1 月 4 日，我在臺灣“中研院”舉辦的“第 4 屆亞洲微生物組趨勢論壇”上作了一個分享，介紹了 2019 年全球腸道研究領域值得關注的故事，以及近年來相關領域的研究趨勢。
今天將這個演講的幻燈片（圖片版）分享給大家，並配上簡要的文字介紹，希望能帶給大家一些啟發。
同時需要特別提醒的是，在我幻燈中展示的數據分析結果，我們將在 7 月發佈的《全球腸道菌群研究白皮書》中做更為充分的展示和闡述，敬請期待屆時的分析報告。
2019 年全球腸道尤其是腸道菌群研究依然精彩紛呈，可講的故事非常多，我就從幾個就近的故事開始說起。
首先是大家都非常熟悉的香港中文大學於君教授的故事。
於老師同樣參加了“第 4 屆亞洲微生物組趨勢論壇”並在 1 月 3 日發表了關於“大腸癌中的非細菌微生物”的精彩演講。我也很欣喜這次能在臺北再次見到於老師並有深入的交流。
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就是在我和於老師在臺北見面的同時，我們發佈了《熱心腸日報》 2019 榜單，於老師入選“全球腸道菌群研究十大人物”。
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於老師的入選是實至名歸的，我們在入選理由中寫道：“她和團隊多年來的努力，為闡釋腸道菌群在結直腸癌發病機制中的作用及其在臨床上的應用轉化做出了卓越貢獻，有很高的國際影響力
。據統計，於君老師迄今已發表近 390 篇論文了，其中影響因子超過 10 分的論文有 80 多篇。2019 年，她和團隊在結直腸癌的早期篩查和促癌機制方面，又取得了多項矚目成果，是腫瘤腸道微生態領域中持續高水平、高產出的科學家典範”。
第二個故事我們關注中山大學醫學院趙文婧教授的重要研究進展——正常菌群誘導的母源 IgG，通過母乳保護後代抵禦感染。
應該說，這個非常系統的科學研究本身還是有點難懂的，不過我們在 2019 年 12 月 8 日，邀請了趙老師參加了《腸·道》演講，她詳細介紹了這個研究背後的故事：
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同時在發表於《自然》雜誌的研究論文上線以後，我們還刊發了對趙老師的專訪：
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大家感興趣可以去深入瞭解。
這是一個有關於母體的正常腸道菌群誘導的抗體通過母乳傳遞給後代，並保護後代免受病原體侵襲的故事。
上面這張圖表示的是母鼠腸道里共生的特定細菌（Pantoea）誘導產生 IgG。
這張圖說明的是產生的 IgG 通過母乳轉移到幼鼠的腸道，由於腸產毒素大腸桿菌（ETEC）有和 Pantoea 菌屬相似的可被同一 IgG 識別的表位，因此會被清除，幼鼠被得以保護。
這篇文章發表於 2020 年 1 月初，但是因為我們在 2019 年就已經獲悉細節，因此我把它作為 2019 年的重要故事。
這項工作是趙文婧老師在哈佛大學醫學院做博士後工作期間，與兩位美國科學院院士 John Mekalanos 和 Dennis Kasper 教授、以及 Dennis Kasper 教授的中國學生鄭文博士合作完成的。
而需要順帶介紹的是，Dennis Kasper 教授團隊在 2019 年 12 月底，同樣在《自然》雜誌上發表了高水平的腸道菌群研究論文，闡述宿主-菌群的膽汁酸互作如何調節腸道里的特定調節型 T 細胞。
在這篇文章裡，我們同樣看到了鄭文的名字，還有宋新陽、孫喜梅、吳萌、張彥波等幾位中國年輕人的名字。這其實給我很大的振奮——未來這些中國年輕人裡，一定會有更多像趙文婧老師一樣回到中國工作的，他們會推動中國的相關研究向更高水平發展。
順便說一下吳萌博士的故事，在她於清華生物系求學期間，我曾經是她的政治輔導員。後來她去了美國聖路易斯華盛頓大學的 Jeffrey Gordon 實驗室讀博士，並在 2015 年在《科學》雜誌發表了非常重要的腸道菌群研究。
2016 年 1 月 5 日，我曾經邀請吳萌博士在清華進行了相關分享，感興趣的人可以點擊下文了解：
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第三個故事，我們繼續關注一位中國女科學家——中科院上海藥物所的耿美玉教授。
應該說，圍繞著耿老師和團隊開發的抗阿爾茲海默症藥物 GV-971 的爭議至今沒有平息，後面應該還需要有更多基礎和臨床研究數據來支持這個新藥的效果。
但是大家可以先關注低聚果糖、菊粉的分子結構式，這是典型的不同鏈長組成的寡糖、多糖混合物的結構。而在 GV-971 之前，低聚果糖、菊粉（混合型聚果糖）、低聚半乳糖等糖類已經被證明可以作為益生元改善腸道菌群，並促進一些生理機能的改善。
這是 GV-971 的分子結構式，我們也可以看到是一個不同鏈長的糖類混合物。
而它則是甘露寡糖二酸（鈉），關於甘露寡糖的益生元作用也有一些研究文獻支持。
之前耿美玉教授團隊在 Cell Research 雜誌上發表文章，闡述了 GV-971 通過腸腦軸以改善阿爾茲海默症的機制。這篇文章目前存在爭議，因此不少人懷疑 GV-971 是否可以真正起效。
我給大家講這個故事的目的，或許並不是關注爭議本身，而是我個人覺得可以給耿老師團隊、GV-971 都多一點點時間，可以期待一下後續的數據和論文，再行判斷。我個人對 GV-971 等寡糖、多糖類物質可能對阿爾茲海默症等神經性疾病有改善作用持相對樂觀態度。
第四個故事非常宏大，我們從霍金教授開始講起。
在 2019 年，其實是有與已經去世的霍金教授直接相關的腸道菌群故事的——以色列魏茲曼研究所的 Eran Segal、Eran Elinav 等人在《自然》雜誌發表文章，闡述了與漸凍症相關的腸道菌群特徵。
而霍金教授正是漸凍症患者並因此去世。
不過我不會展開霍金和漸凍症的故事，而要講講在 2019 年獲得“霍金教授獎”的比爾蓋茨的故事。
這幾年來非常關注腸道菌群並佈局了不少公益和商業投資的比爾蓋茨，在他的獲獎感言中，特別提到了致力於在落後國家解決營養不良問題的 Jeffrey Gordon 教授以及他在腸道菌群方面的卓越貢獻。
他認為：“科學家們已經找到了解決營養不良問題的最後一個謎團，就是對生活在我們身體裡的微生物的科學理解。”
這就是 Jeffrey Gordon 教授，我們前面提到的吳萌博士就是在他的實驗室拿到了博士學位。
2006 年，整整 13 年前（站在 2019 年視角），《自然》雜誌以 Inside Story（身體裡的故事）為封面主題，發表了 Jeffrey Gordon 教授團隊在腸道菌群領域的歷史性論文——揭示了來自肥胖人士的糞便中的細菌會讓無菌小鼠長得更胖。
加上之前 Jeffrey Gordon 教授團隊在 PNAS 等期刊上發表的論文，從此以後，腸道菌群能夠影響包括人在內的動物表型（如肥胖、糖尿病、高血壓等）的概念被逐漸建立起來，並發展成為了如今這個影響深遠的生命科學研究領域。
13 年以後，Jeffrey Gordon 教授團隊依然是世界最強的腸道菌群研究力量之一。
除了比爾蓋茨提及的這項於 2013 年發表的營養不良相關的腸道菌群研究外，該團隊在過去十幾年還發表了大量相關研究。
而在 2019 年，他們又在《科學》雜誌上發表了背靠背的兩篇論文，闡述如何通過研究營養不良兒童的腸道菌群特徵，從而利用成本低廉的干預方案幫助改善營養不良。
這兩篇論文發表後的第一時間，我在我的朋友圈曾這麼寫到：“Jeffrey Gordon 教授和團隊真了不起，今天兩篇 Science 再次讓我要由衷向他們致敬：①一直保持超高水平的菌群研究能力；② 心繫天下蒼生，造福貧苦國家的營養不良兒童”。
這就是當時 Jeffrey Gordon 教授團隊發表的兩篇論文首頁和當時《科學》雜誌配發的介紹文章。
其中一篇是典型的腸道菌群特徵的基礎研究論文，通過分析孟加拉國、印度、秘魯等國家兒童的腸道菌群，確定了可反映腸道菌群發育程度的 15 種細菌組成的集合。
另一篇論文則介紹瞭如何利用成本低廉的含鷹嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的輔食，通過促進菌群成熟（促進前一篇文章所提及的 15 株菌成為優勢菌）以改善營養不良兒童的健康狀態。
一項基礎研究，一項造福於人的干預研究，確實充分展示了 Jeffrey Gordon 教授團隊的科學實力，也展示了腸道菌群研究最終能造福於民的巨大潛力。
同時，Jeffrey Gordon 教授帶領團隊在 2019 年還有多項重量級研究發表，因此他本人也獲評《熱心腸日報》2019 年度榜單的“全球腸道菌群研究十大人物”。
講完四個有關於 2019 年的腸道菌群研究的故事，我們來小結一下不俗的 2019。
其實在 2019 年，不僅僅是 Jeffrey Gordon 帶給我們驚喜。《熱心腸日報》 解讀的 2700 多篇腸道及其相關領域的 SCI 論文中，影響因子超過 15 分的有 900 多篇，來自 Cell 、Nature 、Science 的文章 160 篇，來自 NEJM 、Lancet 、JAMA 的文章約 100 篇。
全球腸道菌群研究再次取得年度豐收！
尤其值得一提的是美國 NIH“人類微生物組計劃二期”也就是“整合人類微生物組計劃（iHMP）”的研究結果公佈。
第一個項目方向揭示了糖尿病前期的宿主和菌群特徵。
第二個項目方向揭示了炎症性腸病的腸道菌群特徵。
第三個項目方向關於與妊娠有關的女性陰道菌群特徵。
應該說，iHMP 三個研究方向的結果發表，讓人類對於自己共生的菌群的瞭解又向前推進了一步。發表了其中兩篇重要論文的《自然》雜誌（另一篇發表在《自然·醫學》雜誌）專門再次用了 Inside Story 為封面主題，記錄下了歷史性事件。
2006~2019，同樣的雜誌，同樣的封面主題，遙相呼應，背後是一段激動人心、可歌可泣的科學探索歷程。
在我們之前發佈的《關於腸道菌群研究的 7 大事實和 5 大倡議》一文中，有如下表述：
通過搜索 PubMed 可以看出，在 2006 年以前，“菌群”和“腸道菌群”相關文獻數量非常少。
而在過往 13 年，PubMed 中每年收錄的“菌群”研究文獻的數目，從 2006 年的 300 餘篇增長到 2018 年的 11000 餘篇，增長 30 多倍。截止到 12 月 12 日，2019 年 PubMed 收錄的相關文獻已達 13800 餘篇，預計全年會超過 15000 篇。
單獨搜索“腸道菌群”相關研究文獻，在過去 13 年佔菌群相關研究數的比例基本保持在 60% 上下，數目從 2006 年的 170 餘篇增加到 2018 年的 6300 餘 篇，2019 年預計會突破 8500 篇。
以上數據說明，腸道菌群已經走入科學研究的舞臺中央。而在可預見的未來，相關文獻還會快速增加，腸道菌群研究熱潮還會持續。
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2019 年 6 月，由 Nature 推出的 Milestones（里程碑）專刊，也詳盡地總結了人體菌群研究的重大里程碑事件，大部分是在 2006 年及之後的年份發生。
2006 年及之前的里程碑事件。
2006 年之後的里程碑事件
總結起來，腸道菌群已經成為重要的不可或缺的生命科學研究領域，該領域展現出勃勃生機並會在未來持續改變人類對自身和周邊的認知，促進基礎研究和臨床醫學的快速發展，並最終形成眾多幹預方案造福於人類本身。
在我們針對《熱心腸日報》所收錄文獻的分析中，可以明顯看到相關領域的研究有十大趨勢，感興趣的讀者可以點擊上面的圖片閱讀。
而站在 2019 年，我總是在強調一件事，那就是我們要更多地從關注“腸道菌群”轉為關注“腸道”。
確實，我們必須感謝腸道菌群研究的開拓者們，他們逐步在揭開人體菌群的秘密，更是積累了多組學、系統生物學、人工智能等等一整套系統生物學方法。
所以在菌群之外，針對複雜系統的量化評估變成了現實，營養和代謝等方面的研究真正走向精準化，食品科學、藥學、營養學、中醫藥等領域將會有顛覆性發現和應用。
因此，從現在開始多關注腸道——包括菌群在內的腸道，應該成為更大的共識。
講完了“故事”，我們來關注“數據”，從數據看整個腸道（當然，大部分還是腸道菌群）研究的發展趨勢。
我們對 2000~2019 年近 20 年的 Webof Science 數據進行了分析，發現總計有近 5.6 萬相關文獻發表在 3700 餘種期刊上。
其中“發文量最多的前 15 種期刊”及“按全部文獻的標題統計生成的詞雲”請點擊上圖查閱。
我們分析了不同影響因子（按 2019 年最新數據）區間的期刊發表的相關論文數，可以看到相關期刊發表的菌群研究均暴增。
2071 篇在 SCI 的學科分類中引用量排在前 1%，被評為高被引論文。但是我們可以發現是在 2009 年之後腸道菌群領域才普遍出現高被引論文，這個與之前我們提到的 2006 年前後這個領域才開始突飛猛進的描述較為契合。
相關高引論文發表在 Nature、Gut、Science、PNAS 等知名雜誌上，不過也有不少論文發表在影響因子較低的 Plos One、Nutrients 等雜誌上。
全球有 150 多個國家/地區參與腸道菌群研究，其中以中美兩國佔比最高，且中國在 2010 年前後佔比迅速增加。
腸道菌群是中美兩國科技競爭的重要舞臺。在數量上看，兩國均取得快速增長，但中國增長速度更快，在 2019 年已呈現出趕超跡象；不過從質量上看，中國的高引論文數量離美國還有不小差距，總體只有美國的三分之一左右。
從全球尤其是美國的情況來看，研究爆發背後是鉅額投入。2007~2016 年間，NIH 在人類微生物組計劃累計投入 2.15 億美元。2012~2016 年，NIH 在 HMP 之外又投入 7.28 億美元用於人類微生物組領域其它研究（iHMP）。
與此同時，腸道菌群相關的產業轉化也在持續發展，菌群及相關生物技術公司的成立如雨後春筍，資金投入也越來越大。截止到 2019 年，全球有超過 30 億美元投入到腸道菌群相關創新公司。與基礎研究情況類似，美國以超過 24 億美元投資一馬當先，其他國家正迎頭追趕。
從中國兩岸四地的對比來看，研究中心在大陸，相關研究論文數量遙遙領先，不過臺灣、香港都呈現出快速增長的趨勢。
我們對 20 年來相關研究文獻的關鍵字進行了分析。
可以明顯的看到，炎症、肥胖、艱難梭菌感染、大腦、胰島素抵抗等關鍵詞的受關注程度上升得最快，一定程度體現出研究熱點的發展趨勢。
那麼在 Web of Science 的數據分析之外，我們也針對《熱心腸日報》自身收錄的文獻進行了一定分析。在我們的日報中，已經解讀了近 14000 篇文獻，收了 100 多個國家或地區的 5000 多家科研機構裡的 9000 多位 PI、70000 多名研究人員發表在 1000 多種雜誌的論文。
我們收錄並解讀的文章中，有大量發表在超高影響因子的期刊上。
這是我們收錄的發表在影響因子大於 10 的期刊上的文章數量分佈圖（2016~2017 年）。
這是 2018 和 2019 年的相關情況。
這是《熱心腸日報》收錄文獻的影響因子分佈情況，可以看到低分值論文收錄量和比例都逐漸下降。2019 年收錄的文獻中，影響因子大於 10 的數量已經達到一半。
除 2016 因收錄大量歷史性代表性高影響因子論文造成的偏倚外，影響因子（中位數）逐年在增加，一定程度上說明相關領域的整體水平和影響力在提升。
而從收錄量最大的 12 中期刊來看，Scientific Reports、Frontiers in Microbiology 這兩本期刊下降明顯，Nature Communications 被收錄的文章增長明顯。
與前面我們對 Web of Science 數據的分析結果類似，美國、中國處於《熱心腸日報》收錄的不同國家/地區論文數的前兩名。但受限於我們收錄文章的質量要求，在《熱心腸日報》裡，中國被收錄的文章數量僅為美國的 40%左右。
在 2016~2019 年不同研究機構研究論文的收錄比例分佈圖中我們可以看到，發文量最多的 50 家機構中，大部分出自美國。中國只有中國科學院、上海交通大學、浙江大學、中科院大學、北京大學榜上有名。
我們也對《熱心腸日報》的文獻解讀文字進行了分年的詞雲分析，這是 2016 年的情況，我們看到“腸道菌群”處於最醒目位置。
2017 年的詞雲中，“菌群”壓過了“腸道菌群”，紅色的“患者”嶄露頭角。
而到了 2018 年，“患者”已經快到最醒目的中央地位。
2019 年，“患者”正式位居最受關注的中央，從基礎研究到臨床轉化的呼聲和實際應用都越來越多。
我們也對《熱心腸日報》裡的關鍵字趨勢進行了分析，這是部分在過去 4 年增長和下降速度最快的關鍵字的色塊圖。
我們單獨來看，細胞、小鼠、患者等關鍵字佔比增長明顯，尤其值得關注的是“風險”這一關鍵詞也在迅速增加，說明轉向轉化和應用的研究背後的安全性問題得到更充分的重視。
細菌、感染、益生菌等關鍵字佔比下降明顯，說明相關研究的關注度和研究水平在下降。
以上就是我對之前演講內容的分享，希望確實能夠助你漲知識，給你一些啟發。不用謝，我是熱心腸哦！
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