藥物性肝損傷的診斷和治療｜於樂成，范曄，陳成偉

於樂成1, 范曄1, 陳成偉2

1 南京中醫藥大學附屬八一醫院 全軍肝病中心

2 中國人民解放軍第八五醫院 上海臨床肝病研究中心

藥物性肝損傷（DILI）普遍缺乏特異性臨床表現、生物標誌物、影像和病理形態學特徵，且多數DILI起病隱襲，因此其往往並不容易識別，導致DILI的臨床診斷主要依賴排查法，出現漏診或誤診的情況很常見，並進而影響正確的治療選擇。如何及時而準確地診斷DILI，並在此基礎上給予合理的治療，是臨床上關注的核心問題。

DILI的診斷策略

臨床常用藥物與肝損傷之間的因果關係評估方法

初次接診肝損傷患者時，若發現有可疑傷肝藥物應用史，在一定的潛伏期後出現了肝損傷，並可初步排除其他任何原因引起的肝損傷，臨床上即應考慮存在DILI的可能，但此時往往難以立即確診。進一步前瞻性考察停藥後肝生化指標的變化趨勢，並通過實驗室、影像乃至組織病理學等輔助檢查充分排除其他原因引起的肝損傷，才能基本確認是由藥物引起的肝損傷。目前臨床上主要依靠上述邏輯對藥物與肝損傷之間的因果相關性進行判斷，這是一種程序簡化的“總體判斷法”，又稱“專家判斷法”或“專家觀點法”。而Roussel Uclaf因果關係評估法（RUCAM)量表則在梳理相關診斷邏輯所需要素的基礎上，通過量化評分對藥物與肝損傷之間的相關程度進行判斷，這是一種經過校驗的結構化的量化評估方法，是本文闡述的診斷策略重點。

RUCAM量表

RUCAM量表包括7個評估項目，涵蓋了對DILI從起病到結束整個過程的評估，主要適用於前瞻性評估，也可用於藥物應用史和基礎疾病史及臨床生化指標監測完善的DILI病例的回顧性評估，是全球應用最廣泛且最受肯定和好評的DILI因果關係評估工具。

應用RUCAM量表首先應當遵循其操作規程和肝損傷判斷標準：（1）通常用於前瞻性評估，一般不用於或很少用於回顧性評估，因為絕大多數回顧性資料存在信息不全或缺失而無法彌補的問題。（2）血清ALT≥5倍正常上限值（ULN），和（或）ALP≥2×ULN，伴/不伴其他明確的肝損傷證據。需注意在考察ALP水平的同時，應同時考察GGT水平以確認ALP的升高由肝損傷導致。（3）計算R值。R＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN）。近年傾向於認為計算新R值（nR）可能更合理。nR＝［（ALT/ULN）和（AST/ULN）中的較高比值］/（ALP/ULN）。（4）根據ALT或AST、ALP、R值或nR值， 初步判斷肝損傷的類型，然後選擇專用的RUCAM量表。ALT≥5×ULN且R或nR≥5時，選用肝細胞損傷型專用RUCAM量表；ALP≥2×ULN且R或nR≤2，或ALT≥5×ULN、ALP≥2×ULN且2＜R或nR＜5時，選用膽汁淤積型/混合型肝損傷專用RUCAM量表。需注意肝細胞損傷型DILI可能會隨時間推移而進展為膽汁淤積型/混合型肝損傷。

RUCAM量表的7項評估要素基本反映了目前診斷DILI的臨床思路，包括：（1）從服藥和停藥至肝損傷發病的時間，相當於潛伏期；（2）停藥後，在未應用抗炎保肝藥物的情況下，ALT和ALP的變化趨勢；（3）DILI危險因素；（4）同時應用的其他藥物；（5）其他肝損傷病因的排查；（6）藥物既往的肝毒性；（7）非故意藥物再刺激試驗（drug-rechallenge test，DRT）。其詳細評分規則請參見相關文獻和HepTox網站及LiverTox網站。

RUCAM量表的理論總評分範圍為-9~14。根據總評分結果，將藥物與肝損傷之間的相關性分為5級：極可能（評分≥9）、很可能（評分6～8）、有可能（評分3～5）、不太可能（評分1～2）和可排除（評分≤0）。RUCAM量表也考慮到了數據缺失的問題，出現這類情況計為0分。

當然也應認識到，RUCAM量表的評估要素和評分規則在未來還需根據研究的深入進一步修訂和完善。上述7項要素中，目前最有爭議的當屬“故意DRT”的判斷方法和DRT結果為陰性時的計分標準，因為雖然DRT陽性是臨床診斷DILI的金標準，但DRT陰性不能作為排除DILI的標準。1993版RUCAM量表和2016版RUCAM量表的DRT判斷方法和標準略有差異，但與臨床藥物試驗中所採用的DRT判斷方法和標準相差很大。另一方面，近年認為DRT並非一定要堅持“非故意”，在確需應用可疑傷肝藥物治療原發疾病且無其他有效替代治療的情況下，也可嘗試“故意DRT”，亦即在與患者充分溝通、並經倫理委員會審核同意後，謹慎從小劑量開始再次試用肝損傷藥物。故意DRT期間應注意密切監測肝生化指標的變化趨勢，一旦發現顯著的進行性肝損傷，應及時停用導致肝損傷的藥物並給予積極的保肝治療。此外，對於發生肝損傷後已經應用抗炎保肝藥物治療的患者，應當如何對停藥後ALT和ALP的變化趨勢進行計分，也是有待深入思考和完善的問題。

總體判斷法（專家觀點法）

臨床實踐中常採用程序簡化的總體判斷法。美國DILI網絡（DILI network，DILIN）研發的“結構化專家觀點程序法”（SEOP）則是一種專為美國DILI研究設計的典型總體判斷法，其不同於簡化總體判斷法的主要方面是有一套多達12個步驟的複雜而嚴格的流程，需要反覆多個輪迴的信息傳遞才能得到最終評估結論，並要求在3位評估者之間達成一致意見或至少有多數人達成了一致意見才能作為最終評估結果，因而費時費力，無法在臨床上常規應用。

有研究提示SEOP的一個重要特點是傾向於得出較高的因果相關性，而另有學者認為這可能會導致DILI的過度診斷和報道。

不論是簡化總體判斷法，還是SEOP，雖然均考慮到了RUCAM量表中的一些評估要素，但缺乏統一而具體的評估要素種類及其標準化定義和評分方法，這將導致評估者進行評估時比較任意，不同評估者之間以及對不同病例進行評估時難以保持穩定的要素權重和判斷標準，評估結論不可避免地帶有明顯的主觀性，難以對疑似DILI病例進行一致性較好的獨立再評估。

SEOP和RUCAM量表對於疑難病例的診斷有互補價值。兩者對藥物與肝損傷之間因果相關程度的分級也有很大的一致性（表1）。

表1 SEOP和RUCAM量表評估結論分級對比

DILI特異性生物標誌物

理論上，針對某種具體藥物的代謝性、遺傳性和（或）免疫類特異性生物標誌物是可能存在的，但可能不存在具有普遍適用性的DILI特異性生物標誌物。目前極少有DILI特異性生物標誌物可供臨床診斷參考。

藥物代謝酶、藥物轉運多肽或蛋白、人類白細胞抗原相關的基因多態性僅具有易感性預測價值，不具有明確的臨床診斷價值。

N-乙酰-對-苯醌亞胺是對乙酰氨基酚（APAP）的代謝產物，APAP在體內可形成APAP-蛋白加合物，可能為APAP所致DILI的易感性預測因子。

菊三七（土三七）等含有吡咯雙烷類生物鹼（PA）的植物在體內可形成PA-蛋白加合物，這些加合物對DILI有一定的病因診斷價值，但臨床檢測不便，且服用了這些藥物或植物但未出現肝損傷的患者體內也可能出現這類加合物，因而其在病因診斷方面的實際應用價值十分有限。

藥物細胞毒性體外誘導試驗

基於患者外周血單個核細胞體外培養的反應體系曾被用來評估和判斷藥物與肝損傷之間的相關性。主要有2類：（1）淋巴細胞轉化試驗（LTT）和改良的LTT（mTT）；（2）單核細胞源性肝細胞樣細胞（MH）乳酸脫氫酶釋放試驗。

這些試驗適用於具有超敏反應發病機制和臨床表現的特異質性DILI（iDILI）。對於缺乏超敏反應機制參與的iDILI，理論上可能沒有輔助診斷價值。此外，這類試驗可能主要適合判斷肝細胞損傷型iDILI，是否適合膽汁淤積型iDILI和混合型iDILI尚未可知。

藥物肝毒性預測與輔助診斷模型

近年提出的多種藥物肝毒性預測和評估模型，如基於藥物親脂性和日劑量的RO2模型，基於RO2模型和活性代謝產物分析的DILI評分模型，基於藥代動力學、膽汁酸轉運蛋白抑制、線粒體損傷、過氧化物應激以及患者之間差異性等多因素擬合預測藥物肝細胞毒性的DILI-sym，基於三維球形肝細胞培養的人類肝臟微組織模型，以及基於生理藥代動力學和藥效動力學模型的TransQST藥物毒性評分系統等。這些模型各有優缺點，目前主要用於實驗研究，臨床應用前景如何尚待繼續研究。

影像學檢查

除了菊三七等含有PA的植物引起的肝竇阻塞綜合徵/肝小靜脈閉塞症（HSOS/HVOD）具有相對特徵的地圖樣改變外，MRI、CT等影像學檢查對DILI一般沒有病因診斷價值。

肝活組織病理學檢查

DILI的肝臟病理特點總體上是損傷的多靶位性導致病理改變的多樣性，幾乎跨越肝臟病變的全部範疇，因此多數情況下難以單純根據肝臟病理改變診斷DILI。但部分DILI的病理形態確有一定特點。例如，不常見的炎細胞浸潤（尤其是嗜酸性粒細胞和肉芽腫）、肝腺泡3帶壞死、真性微泡性脂肪變、重金屬沉積以及諸如在HSOS中見到的重度肝血管損傷，應考慮到DILI的可能。當存在脂肪性肝炎或慢性肝炎伴膽汁淤積等混合性或多類型損傷時，需高度懷疑DILI。結合臨床資料，肝活組織病理學檢查改變對不少DILI患者具有輔助診斷價值。

DILI的鑑別診斷

鑑別診斷是DILI診斷量表的重要組成部分。需要鑑別的疾病包括各類病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、肝移植術後急慢性排異反應和膽道狹窄、各類膽道梗阻和炎症性疾病、各類感染中毒性肝病、累及肝臟的血栓形成等血管源性疾病、休克和嚴重心功能不全相關的肝損傷，甚至中暑等病因的排查。

自身免疫性肝病與DILI之間的鑑別較為特殊和困難，因為某些藥物可以誘導或加重自身免疫性肝病，有自身免疫性肝病的患者也往往更易於發生DILI，自身免疫性肝病和DILI也可同時存在。

主要根據以下3點對兩者進行鑑別：

（1）詳盡的病史採集，包括肝生化指標異常的時間、頻次，2次異常發作之間是否完全恢復正常，與應用可疑傷肝藥物之間的因果關係等。

（2）肝活組織病理學特徵，自身免疫性肝病的界面性肝炎、局灶壞死、門管區炎症及肝內纖維化程度往往較DILI更為嚴重；自身免疫性肝病特徵性組織學表現包括漿細胞浸潤、淋巴細胞穿入現象、肝細胞呈“玫瑰花環”樣改變；而匯管區中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積等更多見於DILI。

（3）對糖皮質激素的反應特點，若應用糖皮質激素治療至病情緩解後逐漸減量直至停藥，隨訪無復發，則支持DILI診斷；若未再次應用傷肝藥物而病情復發，則支持自身免疫性肝病的診斷。

正確把握及時停藥的指徵

確認發生DILI後，絕大多數情況下應及時停用可疑肝損傷藥物，並且儘量避免再次使用可疑藥物，對同類藥物的使用也應謹慎。

血清ALT或AST輕度升高（＜5×ULN尤其是＜3×ULN）而無症狀者，很多屬於對藥物肝毒性的適應性反應，一段時間後可自然恢復正常，因此出現此類情況並非是需要立即停藥的指徵。

但當出現下列情況之一時應當及時停藥：

（1）血清ALT或AST＞8×ULN；

（2）ALT或AST＞5×ULN且持續2周；

（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或國際標準化比值＞1.5；

（4）ALT或AST＞3×ULN，伴有逐漸加重的乏力、噁心等肝損傷相關症狀。

這些情況為2013年美國食品藥品監督管理局發佈的藥物臨床試驗中出現DILI時的停藥原則，在真實臨床中可供參考。

對特殊患者需權衡停藥和繼續用藥的風險

對於罹患惡性腫瘤和難治性結核病等嚴重原發疾病的特殊患者，應充分權衡停藥後導致原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險。亦即若肝損傷藥物對治療這些原發疾病是必要的、不可替代的，且停藥導致原發疾病進展對健康和生命的威脅可能超過繼續用藥導致DILI加重對健康和生命的威脅時，應先嚐試藥物減量，或暫停用藥適當時間後再謹慎從小劑量開始繼續用藥，並注意密切監測肝生化指標等的變化。

合理選擇抗炎保肝藥物，避免過度聯用和預防性使用

根據DILI的臨床類型和輕重程度選用適當的抗炎保肝藥物和療程。

藥物選擇和聯合的一般原則是：

（1）病情較輕的患者通常選用1種抗炎保肝藥物即可；

（2）如需聯合用藥，應當結合不同藥物所致DILI發病機制的特點選用抗炎保肝機制不同的藥物進行聯合治療，但通常不應超過2種藥物聯用。

病情嚴重的患者通常可選用N-乙酰半胱氨酸和（或）異甘草酸鎂。糖皮質激素主要用於超敏或自身免疫徵象明顯、且停用肝損傷藥物後生化指標改善不明顯或繼續惡化的患者，並應充分權衡治療收益和可能的不良反應。對於輕至中度肝細胞損傷型和混合型DILI，可試用雙環醇、甘草酸製劑、水飛薊素類製劑、還原型谷胱甘肽、細胞膜保護劑如多烯磷脂酰膽鹼等。對於膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。對早期HSOS/HVOD應用低分子量肝素和（或）華法林等進行抗凝治療，有一定效果。

關於預防性用藥，除非特別需要，一般不建議常規應用抗炎保肝藥物來預防DILI的發生。但對於大概率風險出現DILI，或既往出現某種藥物引起的DILI而又需要再次應用同種或同類藥物治療時，可酌情選用1種抗炎保肝藥物進行預防性治療。

對於肝損傷迅速進展的患者，如伴有嚴重全身炎症反應，尤其是服用具有劑量依賴性肝毒性的藥物（如APAP等）時，可適時考慮血漿置換、血液濾過、吸附等血液淨化治療，其目的是及時減少體內的毒性藥物和毒性代謝產物，減少炎症介質，減輕“炎症風暴”，提高救治成功率。

對於HSOS/HVOD，若抗凝治療無效，選用經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），TIPS有緩解門靜脈高壓、控制出血風險、減少或消除腹水的作用。對某些藥物性肝硬化晚期患者，也可嘗試TIPS治療。

肝移植

急性/亞急性肝衰竭等重症患者，若經積極的對症支持和抗炎保肝等內科綜合治療病情仍繼續進展並威脅生命時，應考慮緊急肝移植。

RUCAM量表是相對最為實用、穩定和可靠的因果關係評估量表，儘管未來仍需改進和完善。DRT陽性是DILI臨床診斷的金標準，但DRT陰性不能作為排除DILI的依據。LTT、mLTT和MH乳酸脫氫酶釋放試驗一般僅適用於具有超敏反應發病機制的DILI患者，其穩定性和可靠性有待繼續觀察。在密切結合臨床的情況下，肝活組織病理學特點有助於支持或否定DILI的診斷。

合理把握停藥原則，正確應用抗炎保肝藥物，可使大多數DILI患者順利康復；但對重症甚至危及生命的患者，必要時應進行肝移植。除非特別需要，一般情況下不建議2種以上保肝藥物的聯用，也不建議預防性應用保肝抗炎藥物。如何實現DILI的精準診斷和防治，是今後需要持續努力的研究方向。

引證本文：於樂成, 范曄, 陳成偉. 藥物性肝損傷的診斷和治療［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1160-1165.

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