自2019年底，武漢華南海鮮市場爆發COVID-2019引起的肺炎，導致患者乾咳、乏力、發熱甚至呼吸困難等症狀，情況嚴重者會出現休克甚至死亡。至2020年3月7日中國全境共報道確診病例80813例，境外報告確診病例21758例，全球共造成3493患者死亡，新冠肺炎已經成為嚴重危害公共安全的疾病，因而受到社會各界廣泛的關注。

目前國家衛生健康委發佈的新冠病毒診治方案（試行第七版）推薦的醫療方案，使用磷酸氯喹、中醫藥、託珠單抗、人工肝以及恢復期血漿等應用和服務於臨床救治一線。於此同時有關新冠肺炎特效藥物研發一直都在進行，自2020年1月31日權威醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》報道Remdesivir（瑞德西韋）對新冠肺炎病毒展現出較好療效，“神藥”瑞德西韋就一直廣受大眾的關注。下面我們將介紹美國吉利德公司藥物化學家Richard L Mackman等2017年發表於國際知名期刊JMC上，針對埃博拉病毒開發的抗病毒藥物Remdesivir ( GS-5734 )研究過往進行回顧，同時希望為Remdesivir在在抗擊上COVID-2019有所參考。

埃博拉病毒病( Ebola virus disease, EVD )首先於40年前扎伊爾北部（現剛果民主共和國）爆發，至今已經爆發20多次導致大量患者死亡。據統計2013-2016期間EVD在西非國家爆發已致使28,000例病人確診感染，11,000多人死亡，同時導致大量醫護人員感染，因此開發出特異性的EVD藥物成為一個緊迫的問題。

EBOV是一種屬於Filoviridae家族的單鏈RNA病毒，為導致EVD致病的主要病毒，研究抗EVD藥物主要針對EBOV。研究人員首先利用已經建立的核苷類似物化合物庫，針對EBOV對1000種核苷和核苷磷酸類似物，進行篩選先導化合物和優化。篩選發現化合物4和其消旋單磷酸酯4a表現出良好的有良好性（Entry 2, 3），對4a拆分後單體化合物4b，4b對EBOV抑制活性進一步增強；在核苷化合物4的糖基上引入不同取代基（Entry 1, 5, 6, 7），結果表明糖基1位上引入氰基時4b取得最好的抑制效果，在Hela細胞中對EBOV的ED50為0.1 μM。

之後研究人員對4的體內代謝活性成分4tp對多種病毒聚合酶的抑制活性進行篩選，4tp針對不同病毒聚合酶表現出差異化的活性，顯示出4tp對病毒聚合酶具有高度的選擇性。對接顯示，1’-CN基團佔據了向內的口袋位置，殘基Y636綠色顯示位於核糖下方，殘基E709以紅色顯示位於核糖的2'-β-H位置附近，同時對接還比較了4tp針對HCV等的結合差異。

為滿足對化合物4b對EBOV研究的需求，研究人員已經開發出兩代合成路線對化合成4b進行合成，提高反應的通用性和實現了反應的放大，研究人員採用路線2已經實現對200克4b的製備，為該藥物的大規模製備提供了可靠的合成路線。

研究表明體內代謝後發揮抗EBVO作用的活性成分為磷酸化的4tp，4b實現了4對體內代謝限速過程一磷酸化，同時4b的酯基很好的實現化合物透膜穿透能力，因而4b表現出最佳的活性。使用4b在剛果猴體內進行動物實驗，通過對不同給藥濃度的篩查後發現10 mg/Kg取得最強的治療效果，該濃度下在5-7天內血清中EBOV濃度呈現大幅下降，同時體內代謝檢測其活性成分4tp外周血單個核細胞（PBMC）2左右達最高濃度。

總結

文章從EBOV爆發對於新藥的需求，化合物庫篩選出化合物4和其單磷酸化4b，完成一系列的構效關係的探討，之後優化出兩條合成路線，並針對該化合物體內活性成分4tp進行了研究。動物實驗中，以10mg/Kg非腸道給藥12天后，良好的抗EBOV效果和100%的存活率都顯示出4b的重要研究價值，該化合物對EBOV已經進入臨床試驗。此外由於其對COVID-2019的良好治療效果，該化合物在國內也已經開展三期臨床試驗。