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原作者: Kendall Powell
為了對抗癌症和衰老，生物學家正在研究細胞如何驅逐、殺死或蠶食適應度低的競爭對手。
藤田恭之（Yasuyuki Fujita）親眼目睹了當細胞不再彬彬有禮並開始展現真實一面時會發生什麼。當他在培養皿中的少量腎細胞中啟動了一個名為Ras的致癌基因後，他瞥見了這個殘酷的微觀世界。他本來預計會看到的是癌細胞在其鄰近細胞間增殖並開始生成腫瘤。然而恰恰相反，鄰近細胞有組織有紀律地用絲蛋白武裝自己，並開始“戳，戳，戳”。日本札幌北海道大學的癌症生物學家藤田說：“轉化的細胞被從正常細胞群中清除了，徹底被旁邊的細胞推出去了。”
插圖：Acapulco工作室
在過去的二十年中，類似的發現激增，揭示了在細胞層面上正在發生各種級別的戰爭。這被稱為細胞競爭，它的作用有點兒像物種之間的自然選擇，因為適應度高的細胞戰勝了適應度低的鄰近細胞。這種現象可以在生物體的發育過程中進行質量控制，防禦癌前細胞，以及成為維持皮膚、腸和心臟等器官的關鍵部分。細胞使用多種方法來消滅它們的競爭對手，從將它們從組織中清除出去到誘導細胞自殺，甚至吞噬它們和蠶食其組成成分。這些觀察結果表明，組織發育和維持的過程比之前認為的混亂得多。紐約市西奈山伊坎醫學院的幹細胞生物學家Thomas Zwaka表示：“這表明發育完全不像鐘錶發條一樣，遵循一套預設規則。”
但是，關於單個細胞如何識別其鄰近細胞的弱點並採取行動，仍有很多疑問。實驗室一直在努力尋找並爭論適合度的潛在標誌物以及它們如何引發競爭行為。這些機制可以使科學家們抑制或協助進行此過程，從而有可能找到更好的應用再生醫學去對抗癌症、疾病和衰老的方法。
英國布里斯托大學的細胞生物學家Eugenia Piddini說：“細胞競爭是全球科學家的研究目標。”她認為圍繞這個主題的熱議就像是當初助推了現代癌症免疫療法的熱潮一樣。她說，科學家對細胞競爭的理解越充分，就越有可能將其用於治療。
歷史重演
去年2月下了一場暴風雪，積雪深達30多釐米，就在這樣的天氣裡，來自十幾個學科的生物學家在加利福尼亞太浩湖的一家酒店裡召開了第一個專門討論細胞競爭的重要會議。
聯合組織者Zwaka說：“各個學科的科研人員聚在一起。”其中包括研究可以從一個單細胞再生出整個身體的扁蟲的生物學家，嘗試建立鼠、猴和兔胚胎的種間嵌合體的遺傳學家，以及報告了細菌群落髮生的可怕戰鬥和合作行動的主題發言人。
共有約150人參加了這場在暴風雪中召開的會議，他們討論了細胞如何以及為什麼評估它們所面臨的競爭，另外也表彰了促使這個領域誕生的發現。
1973年，兩名博士生Ginés Morata和Pedro Ripoll正在完善一種追蹤果蠅幼蟲中最終可能會發育成翅膀的各種細胞群的方法。他們在馬德里西班牙國家研究委員會的生物研究中心工作，將一種名為Minute的突變引入幼蟲的一些選定的細胞中，但保持其餘的細胞不變。
他們知道Minute細胞的生長速度要比其未被改變的鄰近細胞慢，因此預期能夠在野生型中找到一些比較小的細胞。Morata說：“相反，我們發現細胞消失了。”他現在是西班牙馬德里自治大學的一名發育生物學家。
Minute細胞可以自行發育成正常的果蠅——除了身上的體毛又短又細，該突變因此得名。但是，當它們與幼蟲中的野生型細胞混合時，這些細胞完全消失了。Morata說：“Minute細胞無法與更有活力、代謝活躍的野生型細胞競爭。”他們將這種活動描述為細胞競爭1。Morata說：“這是一個非常令人驚訝和有趣的發現。”但由於缺乏分子生物學工具去更緊密地追蹤細胞的命運，他和同事們只能讓子彈再飛一會兒。
26年後，博士後Laura Johnston和Peter Gallant觀察到了幾乎一模一樣的現象。他們分別與西雅圖福瑞德哈金森癌症研究中心的Bruce Edgar和Robert Eisenman合作，在另一種果蠅基因中研究一種名為Drosophila Myc (dMyc)的突變，該突變也會減緩細胞生長2。
Johnston說：“在一個‘尤里卡’瞬間，我和Peter意識到這些dMyc突變細胞會消失。”他們最終表明，突變細胞被迫啟動一種程序性細胞死亡形式——細胞凋亡。Johnston說：“很明顯，這是一場競爭。”她現在是紐約哥倫比亞大學歐文醫學中心的一名發育生物學家。
激活了致癌基因Ras（紫色）的果蠅細胞可以在競爭中戰勝其鄰近的野生型細胞（綠色）。| 圖片來源：Eduardo Moreno
他們1999年發表的一篇論文引起了Morata等科學家們的興趣。Morata與Eduardo Moreno再度投身這個領域，利用現代分子工具重複了Minute實驗。Johnston 說：“這個領域從此蓬勃發展起來。”
Myc充當細胞生長的主要控制者，而Minute編碼合成蛋白質所需的關鍵成分。因此，這些蛋白質的表達降低會造成細胞的適應度降低也就不足為奇了。但是，下一個發現使人們感到驚訝。Johnston3和 Moreno4發表的兩篇論文表明具有一份額外的正常dMyc拷貝的細胞戰勝了野生型細胞。這些比野生型細胞適應度更高的細胞被稱為“超級競爭者”。
Zwaka說，Johnston關於超級競爭的發現強調了細胞競爭涉及的是一組細胞的相對適應度。如果一個細胞適應度差，則其整個鄰近細胞群會決定這個細胞必須消失。但另一方面，它們也可以感受到某些細胞的適應度更好而且應該活著。
細胞競爭不僅僅是簡單的消除缺陷；
這與適者生存有關，細胞中適應度低的“失敗者”死亡，“勝利者”增殖。重要的是，只有當基因不同的細胞混合在一起時才能看到競爭，這被稱為鑲嵌現象。通過這種方式，細胞競爭像一個質量控制系統一樣運行，在發育過程中淘汰掉適應度低的細胞。生存能力的競爭
藤田觀察到的腎細胞被淘汰出局，是顯示哺乳動物細胞也會競爭的跡象之一5。這項研究發表後不久，研究人員開始觀察皮膚、肌肉和腸道等各種組織淘汰突變細胞的細胞競爭。
第二個最明顯的尋找競爭細胞的地方是哺乳動物胚胎。2013年，Zwaka小組及另外兩個實驗室研究了發育最早階段的小鼠胚胎——僅比細胞球大一點6,7,8。Zwaka小組製造了具有一種超級競爭者突變的小鼠胚胎幹細胞（ESC），這種突變降低了p53的表達。p53是一種重要的質量控制蛋白，通常會阻礙細胞分裂。這些細胞被放入小鼠胚胎後，很快就會取得控制地位併發育為正常小鼠
7。同樣，馬德里國家心血管研究中心的Miguel Torres實驗室證實，在早期小鼠胚胎中，可以利用輕微過表達小鼠Myc基因來誘導超級競爭。通過人為製造失敗者或勝利者，研究人員可以迫使細胞競爭發揮作用。但是，當時還是博士後的Cristina Clavería領導的Torres團隊也報告了驚人的發現，即Myc表達在小鼠胚胎幹細胞中自然地發生變化。胚胎中蛋白質含量約為其鄰近細胞一半的細胞因凋亡而死亡。這是最早強有力地指向自然發生細胞競爭的研究之一8。
雕刻組織
這種現象在胚胎髮育的後期也起作用。在今年發表的一項研究中，紐約洛克菲勒大學Elaine Fuch實驗室的博士後Stephanie Ellis研究了小鼠的皮膚。在發育過程中，其表面積在大約一週內擴大了30倍。皮膚中的細胞瘋狂增殖——首先是單層，然後是多層。
Ellis向小鼠胚胎注射了可將細胞轉變為遺傳失敗者的一種混合物。她以胚胎皮膚為單層厚度時存在的少量細胞為目標，加入一個使它們發紅光的標記基因。然後使用延時成像技術觀察這些細胞的命運：這些皮膚細胞從表層彈出、破裂並消失。後來，她注意到獲勝細胞吞噬並清理失敗細胞的屍體
9。Ellis在多層皮膚階段重複實驗時，並沒有看到適應度低的皮膚細胞消失或被吞噬。相反，失敗細胞傾向於分化並遷移到皮膚的外層——在那裡，它們在脫落之前的短時間內成為一種屏障。勝利細胞則更有可能作為幹細胞留在皮膚底層。
不表達Scribble基因（綠色）的狗的腎細胞成為失敗者，被野生型細胞通過擠壓的方式淘汰。| 圖片來源：E. Piddini et al./Nat. Commun.
這很合理。“殺死一個細胞要消耗很多能量，” Ellis說，“一個發育中的組織可能會決定‘為什麼不通過分化淘汰失敗者呢？’”日本東京醫科牙科大學的Emi Nishimura實驗室發現，在成年小鼠衰老的尾巴皮膚中，競爭的幹細胞使用了相同的不對稱分裂模式來淘汰關鍵結構膠原蛋白水平較低的幹細胞10。
這些實驗可以為尋求利用幹細胞恢復衰老的組織和器官的科學家提供指導。細胞競爭對這種療法可能有益，也可能有害：幹細胞可能會勝過較老的、適應度較差的細胞，或者當它們被移植到組織當中時可能會遭遇到一個敵對的環境。瞭解成年組織中是否發生細胞競爭以及如何發生細胞競爭可以幫助解決這個問題。
Piddini承認她對這個想法有點著迷，她的團隊和另外一撥研究人員一起，證明細胞競爭確實會發生在成年生物體中。她說，為了檢驗這一想法，研究小組將與Minute 功能上相關的基因RPS3的一種突變拷貝“遺傳地撒在”成年果蠅腸道的一些細胞上。具有突變體拷貝的細胞在與其對應的野生型細胞的競爭中失敗了。失敗細胞是維持腸道的幹細胞還是分化的細胞都無所謂了：所有的最終都凋亡了
11。Torres實驗室的高級博士後Cristina Villa del Campo通過在8至10周齡時引入獲勝的心臟細胞，在小鼠心臟中測試成年競爭。在一年的時間裡，她追蹤了獲勝細胞和野生型失敗細胞的數量，發現失敗細胞的數量下降了約40％12。
Villa del Campo說：“這在成年生物體中是一種緩慢更替。但是，即使高度分化的功能性成年細胞也可以感知到適應度較差的心臟細胞並消除它們。”
未解決的問題
即使有大量在各種不同條件下發生細胞競爭的例子，該領域仍然面臨著許多未解決的問題。一個很大的難題是一組細胞如何感知適應度。藤田說：“也許細胞在識別化學上的差異、物理上的差異或細胞膜組成上的差異。”他補充說，實驗室已經找到了這三個方面的證據。
他的絲蛋白戳刺腎細胞實驗表明細胞之間需要接觸。其他人則看到了似乎是短距離的、最多傳播到八倍細胞直徑的化學適應度信號。究竟哪些分子負責這種信號傳遞（是分泌的化學物質還是物理標記），是研究人員熱烈爭論和研究的主題。
Johnston和Zwaka都發現了與免疫監視有關的信號。Johnston研究組識別出典型的會召喚免疫細胞聚集併吞噬外來入侵者從而導致競爭失敗細胞死亡的分子13。正常細胞始終低水平表達這些死亡信號。但是在競爭激烈的混戰中，勝利細胞用這些信號淹沒那些失敗的鄰近細胞，迫使它們自殺。
Zwaka提出，細胞可能通過探測普通信號或細胞脫落的碎片來評估彼此的健康狀況。這類似於你聞到鄰居正在烤晚餐要吃的牛排，並斷定他們肯定烤得特別好。
或者，它可能簡單得如同看你的鄰居掛了哪個旗幟。Moreno在葡萄牙里斯本Champalimaud未知技術研究中心有自己的一個課題組，他們發現了一種名為“Flower”的跨膜蛋白14。在人體內，該蛋白可以有四種結構類型，每種都在細胞外表面顯示其自身的特徵結構。Moreno說，兩個向附近的細胞發出信號“我是勝利者”，另外兩個向附近的細胞發出信號“我是失敗者”。
一些人類癌細胞發出Flower-勝利者信號，這可能會提高它們的存活率。Moreno實驗室的實驗表明，沉默腫瘤上的勝利信號會減慢細胞的生長，並使它們對化療
敏感15。但是，一些科研人員對Flower信號的重要性提出了質疑。Moreno承認它們並不是在所有細胞競爭情況下都存在。
健康的競爭
如果研究人員想利用競爭機制改進基於細胞的癌症療法或再生療法，那麼破解競爭機制將是關鍵。
有一些振奮人心的線索顯示細胞競爭可能已經在防禦癌症。過去幾年的發現表明，人類的皮膚、食道和肺的細胞表現出高度鑲嵌性。例如，大約四分之一的皮膚細胞隱藏著多種癌前突變，而這些突變極少變成腫瘤16，17。
目前尚不清楚腫瘤形成時是什麼賦予了癌細胞競爭優勢。如果研究人員能夠了解如何控制超級競爭者或削弱癌細胞的競爭能力，那麼他們也許就能夠藉此抗擊癌症。
相反，如果幹細胞要替代老化或患病的組織進行器官更新，則可能需要獲得競爭優勢。Villa del Campo表示，臨床醫生已經在考慮如何增強患者自身來源的心臟幹細胞，以有效替代因心臟病或其他疾病而受損的細胞。
開始於小小的果蠅幼蟲中的不起眼的研究揭示出了原始的細胞戰爭，這可能會引領基於細胞的醫學進入一個新時代。這個過程引起了科學家們的熱議，但它仍然是個謎。
9月，Morata在瑞士洛桑參加了為期一天的細胞競爭會議，他在會後表示：“細胞競爭可能是淘汰任何不應該存在的、不想要的細胞的一個一般過程。”
現年74歲的他為自己擱置了40多年的研究重獲新生而感到激動，細胞競爭又熱了起來，他說：“這真的令人很興奮。”
參考文獻：
1.Morata, G. & Ripoll, P. Dev. Biol.42, 211–221 (1975).
2.Johnston, L. A., Prober, D. A., Edgar, B. A., Eisenman, R. N. & Gallant, P. Cell98, 779–790 (1999).
3.de la Cova, C., Abril, M., Bellosta, P., Gallant, P. & Johnston, L. A. Cell117, 107–116 (2004).
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8.Clavería, C., Giovinazzo, G., Sierra, R. & Torres, M. Nature500, 39–44 (2013).
9.Ellis, S. J. et al. Nature569, 497–502 (2019).
10.Liu, N. et al. Nature 568, 344–350 (2019).
11.Kolahgar, G. et al. Dev. Cell 34, 297–309 (2015).
12.Villa Del Campo, C., Clavería, C., Sierra, R. & Torres, M. Cell Rep. 8, 1741–1751 (2014).
13.Meyer, S. N. et al. Science346, 1258236 (2014).
14.Rhiner, C. et al. Dev. Cell18, 985–998 (2010).
15.Madan, E. et al. Nature572, 260–264 (2019).
16.Martincorena, I. et al. Science 348, 880–886 (2015).
17.Yizhak, K. et al. Science 364, eaaw0726 (2019).
原文以These secret battles between your body’s cells might just save your life為標題 發表在2019年10月15日的《自然》新聞特寫上
© nature
Nature|doi:10.1038/d41586-019-03060-y
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