嬌嬌牛023
肺癌靶向藥物耐藥後怎麼辦？
肺癌靶向治療為很多患者帶來希望，部分患者可以做到帶瘤長期生存。但是我們也認識到只有很少的一部分患者口服靶向藥物七八年甚至十年不耐藥的。例如：EGFR基因突變的患者口服第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼後，平均在11個月左右會出現耐藥。ALK基因突變的肺癌患者口服對應第一代靶向藥物克唑替尼9個月左右會出現耐藥。
出現耐藥以後，第一件事就是需要再活檢，通俗點說法就是把肺癌組織再取一點出來做基因檢測。比如EGFR 19del突變的肺癌，口服第一代靶向藥物耐藥後，有55%患者可能會出現T790M突變，這部分口服第三代靶向藥物奧希替尼效果很好；還有少數患者會出現met、braf等突變，可以選擇對應的靶向藥物；還有低於5%的患者會出現向小細胞肺癌轉化的情況，這個時候就需要用治療小細胞肺癌的EC/EP方案。可能有一部分人靶向藥物耐藥後，再活檢結果沒有配對的靶向藥物可以吃，化療也是一個重要治療手段。
例如下圖，一例EGFR基因突變，易瑞沙耐藥的肺癌。可惜再活檢沒有T790M突變，不能繼續使用靶向藥物。改用培美曲賽化療，所幸的是，效果很好，肺部病灶和腦轉移病灶都在逐漸縮小。
醫療科普徐醫生
靶向抗癌藥是近幾十年來，腫瘤治療領域的一個非常大的進步，它突破傳統的三大治療模式，為很多患者帶來了生存獲益，甚至有少數病人達到長期帶瘤生存。但是靶向藥物並不是神藥，第一，它不能包治百病，只有有相應靶點的病人才可能有效。第二，即便有效，部分病人的效果只能維持一段時間，也就是說靶向藥耐藥了，腫瘤細胞非常狡猾，會不斷的發生基因再突變，引起耐藥的發生。對於肺癌病人來說，如果靶向藥物出現耐藥了，怎麼辦呢？
1.更換其他靶向藥 比如針對EGFR基因突變的一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，如果出現耐藥，首先得再次檢測相關基因，經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性者，可以選擇三代靶向藥物奧西替尼。對於ALK基因突變陽性的病人，如果一代的靶向藥克唑替尼耐藥，目前已經有二代的藥物問世，它們是色瑞替尼、艾樂替尼，三代的ALK藥物3922也在進行臨床研究中。
2.使用抗血管生成藥物 血管生成是促進腫瘤生長和轉移的重要機制。在非小細胞肺癌中，血管內皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）均有表達，抗血管生成藥物作用於 VEGF 等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。抗血管生成藥物，其實也屬於靶向藥物範疇，目前用於肺癌藥物包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗、尼達尼布。其他還有中國自主研發的靜脈抗血管生成藥恩度；口服抗血管生成藥安羅替尼、阿帕替尼。目前靜脈用抗血管生成藥單藥有效率低，一般與化療藥物聯合使用，與化療一起具有協同作用。抗血管生成藥物的優點是不需要檢測靶點，沒有出血傾向的非鱗癌患者均可使用。安羅替尼和阿帕替尼在一些鱗癌患者中也獲得了一些比較好的治療效果。
3.免疫治療 腫瘤免疫治療就是通過恢復機體正常的免疫體統，從而控制或殺滅腫瘤細胞的一種治療方式。如今問世的用於肺癌的免疫治療藥物包括PD-1/PD-L1抑制劑（O藥、K藥等）、CTLA-4 抑制劑。免疫治療可以說是腫瘤治療中劃時代的進步，讓許多肺癌患者生存得到進一步的延長。
4.化療 不管是靶向藥物還是免疫治療藥物，由於前期的研發成本高，這些藥物都比較昂貴，如果經濟條件一般，在一代靶向藥物耐藥後，也可以考慮不同的化療方案化療，畢竟肺癌化療可選擇的藥物和方案還是比較多的。
肺癌靶向藥物耐藥後，還是有不少辦法可以選擇。魔高一尺，道高一丈，無論腫瘤細胞怎麼狡猾，科學研究的腳步從未停止，肺癌靶向藥物一代耐藥可以二代，三代的藥物，可以選擇抗血管生成藥物，可以使用免疫治療藥物，相信將來還會有更多的藥物和方法問世。
胡洋
【 編號WD288】
肺癌靶向藥物治療過程中除了一些毒副作用要注意、處理，還有一個問題就是耐藥，如果發生耐藥，繼續治療益處不大、或者沒有益處。
耐藥是一個大概的概念，不是說昨天還有效，今天就耐藥了，怎麼判斷呢？病情有沒有進展，肺癌複查項目有頭部MRI、或CT，胸部CT，腹部肝臟、腎上腺超聲，骨核素掃描，如果發現這些部位有新的轉移灶，就是進展了。還有原來的病灶有增大，直徑超過30％也是進展了。如果在2-3個月這些進展速度很快，那麼這種情況可以判定靶向藥物耐藥。如果沒有新的病灶出現、原有的病灶只是緩慢進展也是可以繼續應用靶向藥物的。當然病灶一直穩定SD也不能算耐藥，繼續原治療。
如果判定靶向藥物耐藥，需要再次基因檢測，病理組織、或/和血液檢查。EGFR基因突變耐藥後有50％的人會發生T790M突變，可選擇奧希替尼治療。如果沒有發生突變，根據體力狀況選擇兩聯、單藥化療，有些體力評分3-4分的給予對症支持為好。ALK、ROS1基因突變、克唑替尼耐藥可行色瑞替尼二線靶向藥物治療，同樣不適宜者選擇化療、或支持治療。
還有一種靶向藥物不需要基因檢測，不是驅動基因突變的靶向治療，是抗血管生成的靶向藥物，貝伐單抗，是可以和化療聯合應用治療肺癌的。
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劉永毅醫生
在中國，大約50%的非小細胞肺癌存在EGFR基因突變。針對EGFR基因突變，有多種EGFR抑制劑可以選擇。包括一代厄洛替尼、吉非替尼及埃克替尼，二代阿法替尼及達克替尼，三代奧西替尼等。然而，這些EGFR抑制劑通常並不對每位患者起效，並且平均耐藥時間只有9-12個月。事實上，靶向治療的耐藥問題一直是癌症治療中的難題。雖然在過去十五年的時間中，靶向治療從根本上改變了癌症的治療方式。但不可否認的是，靶向治療的最大弱點就是耐藥。那麼，靶向治療的耐藥問題該怎麼辦？科學家們又有哪些最新發現呢？
基因突變在癌細胞中很常見。癌症耐藥性的一個重要原因就是癌細胞的自然變化。癌細胞不斷地進化和適應，獲得新的基因突變。近日，發表在《Nature Medicine》上的一項最新研究，就揭示了EGFR抑制劑耐藥的另一個重要機制。
研究人員發現，極光激酶在EGFR抑制劑耐藥的過程中發揮了至關重要的作用。這一發現對於非小細胞肺癌的EGFR抑制劑耐藥問題具有重要意義，為如何對抗耐藥提供了另一種方法。激光激酶參與到有絲分裂和減數分裂的重要過程，對於健康的細胞增殖必不可少。人類基因組包含極光激酶家族的三個成員：極光激酶A，極光激酶B和極光激酶C。
極光激酶A的調節異常與癌症的高發生率有關。一項研究顯示，極光激酶A在94％的乳腺癌侵襲性組織中過度表達，而在周圍健康組織中正常表達。
更重要的是，EGFR抑制劑聯合極光激酶抑制劑，可以極大地抑制腫瘤生長。
研究人員認為，接下來的目標是，在臨床上驗證EGFR抑制劑聯合極光激酶抑制劑的治療效果。
關於靶向治療的耐藥問題，一直得到了科學研究的重點關注。我們有理由相信，隨著科學研究的逐步深入以及科學技術的不斷進步，終究有一天會攻克靶向治療的耐藥難題，使癌症患者能夠長期受益於靶向治療。此外，還需要特別提醒的是，在使用任何藥物之前，一定要得到主治醫生的確認及同意。只有進行過大規模臨床試驗的藥物，才能明確毒副作用到底有多少。
美中嘉和抗腫瘤
這個問題不只是患者所要面對的難題，更是醫療界所面對的最大困境。
在靶向治療問世前，化療耐藥一直及是腫瘤醫學最大的難題之一，試想，如果腫瘤不會出現耐藥，一直對化療有效，那會有很多患者通過化療就能治癒或得到長期的控制，這個不難理解。難就難在很多治療措施在治療一段時間後，腫瘤會逐漸變的不敏感，出現耐藥，最終導致治療失敗。
就肺癌而言，出現耐藥後，目前的醫療手段會是怎樣的呢？
1、一代靶向藥物（EGFR-TKI）耐藥後，建議做基因檢測，看是否出現了耐藥基因突變，如果確定存在，可以更換三代靶向藥奧西替尼；而對於少見基因突變的ALK基因突變後的耐藥，一代克唑替尼耐藥後，可以選擇二代的色瑞替尼，後續三代的勞拉替尼等。
2、最終抗腫瘤靶向藥物無藥可用後，可以選擇以靶向抗血管為主的多靶點藥，如安羅替尼等。
3、化療聯合抗血管藥物也是靶向治療耐藥的後重要選擇，也是無基因突變或靶向治療耐藥後的主要治療手段。
3、另外，免疫治療的興起，也為靶向治療耐藥後的治療提供了一條出路，免疫治療聯合化療也是目前可選的治療方法之一。
總之，靶向治療耐藥後非常難，目前醫學上主要推薦化療，或者聯合靶向抗血管藥物，其它治療方法也可以考慮。
深藍醫生
肺癌是全球範圍內引起癌症死亡的最主要原因。在過去的20年中，肺癌的治療取得了重大的進展，變革從化療到靶向治療和免疫治療。毫無疑問，靶向治療的出現和發展對於非小細胞肺癌的治療起到了重大的意義。
但也不可否認，靶向治療的耐藥問題仍然是治療的很大障礙，第一代靶向治療藥物的平均耐藥時間只有10個月左右。對於靶向治療的研究還在繼續，接下來就為您盤點一下，靶向治療的耐藥後怎麼辦。
吉非替尼聯合鉑類化療可提高EGFR突變非小細胞肺癌的總生存期。這是NEJ009三期臨床試驗結果，344名既往未接受過治療的晚期或復發的EGFR突變非小細胞肺癌患者隨機接受吉非替尼單獨治療或吉非替尼聯合卡鉑及培美曲塞治療。與吉非替尼單獨治療相比，靶向治療聯合化療的患者疾病無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長（PFS：20.9個月vs11.2個月，P <0.001；OS：52.2個月vs38.8個月，P = 0.013）。此外，聯合治療組和單藥治療組的總有效率分別為84.0％和67.4％。
這些數據提示，吉非替尼聯合卡鉑和培美曲塞，可能是一線治療晚期EGFR突變非小細胞肺癌的有效選擇。
貝伐珠單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR陽性的晚期非鱗狀非小細胞肺癌，可顯著延長疾病無進展時間。臨床試驗結果顯示，中位疾病無進展生存期達16.9個月，中位總生存期接近5年。
此外，除去厄洛替尼，奧希替尼作為三代EGFR TKI藥物也已經在國內獲批上市，貝伐珠單抗聯合奧希替尼的探索性Ⅰ期研究結果顯示，76%（13/17）的患者獲得部分或完全緩解，毒副作用較少。
勞拉替尼聯合Avelumab對ALK突變的非小細胞肺癌患者顯示出抗腫瘤活性，並且副作用可耐受。
在開展的眾多靶向治療聯合免疫治療的臨床試驗中，都因為大量的不可耐受的副作用而停止。而Avelumab聯合勞拉替尼的臨床試驗結果，將會帶給患者一些希望。
JAVELIN Lung 101是一項開放、多中心的劑量研究試驗（IB/II期），用於評估勞拉替尼或克唑替尼聯合Avelumab，對於晚期非小細胞肺癌患者的安全性，耐受性以及抗腫瘤活性。
試驗結果顯示，勞拉替尼聯合Avelumab對於ALK突變的非小細胞肺癌患者，並未出現劑量限制性毒性事件，並且客觀有效率為46.4%。
最新靶向藥物問世
達克替尼
達克替尼是一種不可逆的泛人表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑。ARCHER1050三期臨床試驗顯示，相比于吉非替尼，二代EGFR靶向藥物達克替尼能夠明顯改善EGFR突變的非小細胞肺癌患者的疾病無進展生存期（14.7個月vs9.2個月，P<0.0001）和總生存期（34.1個月vs26.8個月，P=0.0438）。
這些數據提示，與標準治療吉非替尼相比，達克替尼有望成為EGFR突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療選擇之一。
奧希替尼
近日,奧希替尼被美國食品和藥品管理局（FDA）批准成為EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療藥物。
FLAURA 是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床試驗，共納入了 556 名既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者。與目前標準一線治療（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奧希替尼降低了54％的疾病進展風險（中位無進展生存期：18.9個月vs 10.2個月）。
此外，除去聯合用藥及最新靶向治療藥物問世帶來的耐藥時間的延長外，患者在使用靶向治療藥物時還應該注意按時按量的進行服用並對可耐受的副作用進行適當的干預，不到萬不得已，不要因為副作用而停止用藥。
參考文獻
[1] Furlow, B., Avelumab Plus Lorlatinib Active in ALK+ NSCLC., http://www.cancernetwork.com/asco-lung-cancer/avelumab-plus-lorlatinib-active-alk-nsclc.
[2] Nam, J., Gefitinib Plus Platinum-Doublet Chemotherapy May Improve Overall Survival in EGFR-Positive NSCLC., https://www.cancertherapyadvisor.com/asco-2018/lung-cancer-nsclc-gefitinib-platinum-chemo-improves-survival-egfr/article/771618/.
以上問題由美中嘉和醫療團隊整理回答
MH致愈
肺癌目前的靶向有一代，二代，三代，但是用到一定程度，不同程度的會產生耐藥，這是好多化學合成靶向的特點，這個時候一般是換藥，有的是化療一段時間，再返回來用，還可以有效一段時間，也是因人而異了，最好的辦法就是聯合用藥。想辦法延長耐藥性，金轉停可以瞭解一下。
腫瘤科普小達人
看了前面腫瘤科醫生的回答，非常贊同，肺癌靶向治療耐藥後最有可能是原有腫瘤發生了新的突變，可以針對新的突變選擇新的靶向藥物進行治療。但是，我在查文獻的時候發現還有一種比較少見的可能性也不能忽略，就是腫瘤性質的轉變。新疆醫科大學附屬腫瘤醫院肺內一科的醫生們就曾報道一例肺腺癌靶向治療後轉變為小細胞肺癌的病例，因為腫瘤性質轉變後整個的治療方案都要發生相應改變，所以這個案例想跟大家分享一下。
患者由肺腺癌靶向治療後轉變為小細胞肺癌的診療過程
（1）患者女性，於2012年行"胸腔鏡肺癌切除術+縱隔淋巴結清掃術"。術後病理：（右肺下葉）中分化腺癌。術後行3週期培美曲塞+順鉑行化療；一年後術後復發，由於手術標本EGFR基因檢測顯示19外顯子缺失突變，於2013年5月開始口服吉非替尼靶向治療，療效評價部分緩解、病情穩定。
（2）2015年3月因咳嗽咳痰伴右下肢疼痛，胸腰部疼痛，完善相關檢查後考慮吉非替尼靶向後耐藥，換用口服靶向藥物AZD9291，症狀緩解不佳。CT示：兩肺轉移瘤；肝臟、脾臟、雙側腎上腺、雙腎結節、腫塊——考慮轉移瘤；多發骨轉移瘤。提示靶向治療療效為疾病進展。氣管鏡示：右肺上葉癌，病檢示結合免疫組化結果提示小細胞肺癌。診斷為肺腺癌靶向治療後轉化成小細胞肺癌，於2015年4月行第1週期單藥依託泊苷注射液化療，第二週期於5月行方案"EC"（依託泊苷+卡鉑）化療。兩週期後患者訴胸腰部、右下肢疼痛較前明顯緩解，體能狀態評分也顯著好轉。6月CT檢查示：右肺下葉支氣管斷端周圍軟組織影，較前縮小；療效評價穩定中好轉。
關於肺腺癌靶向治療後腫瘤性質改變為小細胞癌的可能性
目前認為肺癌靶向治療後腫瘤性質改變的現象存在兩種可能：①原始腫瘤即存在兩種
混合成分，最初診斷的可能為優勢主導成分；②靶向藥物治療後誘發腺癌向小細胞肺癌轉化。雖然EGFR基因突變型肺腺癌靶向治療不是導致出現小細胞肺癌唯一的原因，但目前認為EGFR基因突變型患者在接受EGFR-TKI靶向治療後轉化為小細胞肺癌的幾率較EGFR未突變從而沒有接受靶向治療的高。雖然肺腺癌轉化為小細胞肺癌機制尚不明確，但目前此類轉化型肺癌的治療多以小細胞肺癌標準治療為主。
參考文獻
[1]薛淑萍,俞婷婷,張琰,單莉.肺腺癌靶向治療後小細胞肺癌轉化的病例報道[J].中國肺癌雜誌,2015,18(10):656-660.
子樂健康科普
無論是耐藥了，還是剛確診的非小細胞肺癌，靶向藥用藥方案的根據是基因檢測結果，其次是評估藥效和副作用，第三評估病人身體條件和經濟條件。所以這個提問不像是患者或者家屬問的，正常患者家屬至少會說明什麼病理，什麼靶點在吃什麼藥，吃了多久了？耐藥了怎麼辦？
肺癌是一系列疾病，不是一個單一疾病，不同人病理不同，靶點有差別，用藥方案也不同，而且包括kras靶點在內的很多靶點是沒有靶向藥的，就算同一靶點比如egfr靶點很多靶向藥，不同藥靶點強弱不同，入腦能力有強弱差別，副作用大小有差距。
最關鍵的是，不同藥價格差異很大。
所以，剛確診的非小細胞肺癌和吃靶向藥耐藥了的患者，應該再做基因檢測，根據基因檢測報告用藥，經濟困難的可以諮詢主治醫生選擇醫保報銷比例高，自己負擔小的藥物，或者通過正規出國醫療機構直購印度孟加拉仿製藥。
健康管理師澤今
還可以切除呀。
