在過去50年中，納米和微系統工程領域的新興技術發展為神經科學研究提供了強大的工具。但是，只有少數的神經植入物能夠轉化成臨床應用。

德國弗萊堡大學生物醫學微技術系的托馬斯•斯蒂格利教授在以下這篇綜述中討論了神經科學轉化研究所面臨的挑戰和機遇。brainnews編輯部簡要編譯，一起學習。

圖1：影響轉化研究的主要方面

(A)科學想法：科學想法與醫學知識和工程學的創新結合；

(B)模式系統：適用於各種體型動物的儀器設計和開發

(C)再現性：儀器的再現性生產和穩定的製備工藝

(D)經濟：成功研發新產品需要大量時間和金錢

老齡化社會的出現，使得腦疾病的治療挑戰和醫療支出正成為一個突出的問題。神經科學新發現和開發神經技術設備的相關研究論文也越來越多。一些轉化成果也頗有成效，比如利用“電子藥片”破譯語言系統，恢復聽力和深部腦刺激的人工耳蝸，視覺植入物，電刺激誘導癱瘓者和截肢病人的感覺傳遞等。有很多看起來不錯的動物研究和臨床試驗結果證明了新的方法理念，但是隻有其中的少數能夠應用於臨床，成為創新意義上的標準治療方法。

神經植入物的轉化研究受到了四大因素的影響（圖1）。我們怎麼樣才能產生絕妙的科學想法？才能將從動物模型的概念性證明轉化成臨床研究甚至產生成熟的醫療設備？

基礎研究和轉化研究是否矛盾？

神經科學研究由假設驅動，而神經技術則是為了證明概念的可行性，兩者並不矛盾，但不意味著概念具有轉化的潛力。由於患者的期待，基礎研究和轉化研究之間的交流應該清晰而誠實，說明現實發生的可能性和限制性。

在很多研究中，只有少量探針的概念性驗證研究通常不打算證明它的可信度和可重複性，只是希望能夠首次證明它們具有特定效果，並在高分期刊中發表文章。設計和開發能夠與神經系統長期接觸的神經探針則需要遵循不同的目標說明，對於生產材料和儀器設計等方面都要求控制質量，而在短期研究中所忽略的缺陷和不足卻會使探針在長期研究中無法獲得預期成效。建立良好的製造技術，有嚴格徹底的設備特性描述，是神經植入物能夠完成高質量記錄和刺激功能所必須的技術前提

《工程行為準則》和《希波克拉底誓言》是適用於神經技術研究的既定指南。在現有技術數據的基礎上，對神經植入物的性能和可靠性做出誠實而現實的聲明，將防止那些迫切希望得到治療的患者產生錯誤的期望。

技術和法規提出的挑戰

在齧齒動物或非靈長類動物長期試驗中，神經技術設備的最小尺寸和多通道的特性已經表明它們記錄單個神經細胞活動和選擇性刺激的能力。研究者認為他們已經非常接近最終的臨床應用，但企業見到的卻是看到發表的結果與設備開發之間存在的巨大差距。

獲得基礎研究成果後，需要考慮什麼方面？設備的組裝、與系統的整合以及可行性是將一個設備從實驗室階段轉化到科學界廣泛應用的關鍵方面，也是臨床研究應用的關鍵。電纜和連接器必須牢固從而能夠允許未經訓練的人員來使用；選定的基礎材料必須充足和有效，且能夠保證質量穩定。即便是在實驗室中，也要能夠考慮到設備數量的擴大和製備工藝的成熟程度。標準的操作程序應該能夠驗證儀器生產工程中的目標規格和設備性能。

當臨床研究或甚至是商業化成為轉化研究工作中的一部分，就必須包括具有醫療器械批准和質量管理知識的監管事務專家。正確選擇具有資質證明的材料，具有替代來源的供應商，和預期用途、目標規格、設計、機械及電力測試和參數證明的說明文件，這一系列步驟可能會讓人厭煩和覺得過於商業化，但實際上，這些考慮因素有助於節省將醫療設備轉化需的時間和金錢。

體外實驗和臨床前試驗的價值

當一個研究成果要轉化為人體可用的設備時，安全是最重要的因素。對於神經植入物相關的主動式植入醫療設備，要從電力、電化學和機械安全可靠性測試等方面來開始評估，對醫療器械也要進行生物學評估，檢測材料的細胞毒性和體內異物的生物相容性。

齧齒動物作為小動物模型，最常被用於對新設備相關假設的概念性驗證。對於具有記錄和刺激能力的神經植入物，刺激閾值和空間選擇性是需要確定的。進一步的研究需要30天甚至更長的時間。這些臨床前研究對體內異物反應和設備的長期性能提供了有效的證據。但是，齧齒動物的外周神經遠小於人類的，而其腦內神經細胞和血管的密度卻更高。轉向大動物模型的研究成為臨床試驗前的最後一步，用於按比例調整設備的規模和轉入程序。

在多數情況下，需要用更大的陣列覆蓋中樞和外周神經系統中下相同結構的靶向區域，設備必須變得更大，因此必須仔細考慮對參數縮放是否會導致電力、電化學和機械參數發生線性或非線性變化，是否能夠適應靶向組織的特性。在齧齒動物試驗中失敗的設計也許可以用於大動物模型，反之亦然。出於道德倫理，主要在豬或羊模型中研究結構、機械和電生理問題，然而它們偶爾會有一些行為導致設備故障，但這卻幾乎不會發生在人類身上。

一期臨床研究可以獲得效果和副作用的認知反饋，比如截肢後手臂神經電刺激感覺反饋產生的抓握力感知，以及更復雜感知的評估，這是無法在任何動物模型中實現。只有人們可以決定這種治療方法的益處是否大於風險和副作用。因此，儘管研究結果證明了新型治療方案的可行性，但要獲批可用於廣泛患者群體的新醫療設備，還有很長的路要走。

來自學術界和市場的挑戰性

學術界的許多職位都不是終身任期，是要對研究者的綜合表現進行評估，包括他們發表文章的數量和發表期刊的影響因子，因此，科學研究通常是不專注於設備的可靠性和需要多年時間才可轉化的結果，而是進行實驗時間相對較短的概念性驗證試驗。很多時候，設備的技術和製備準備水平相對較低。由於投資巨大和時間長，企業只有在知識產權得到專利保護後才有興趣進行投資。

投資者需要被科學想法最終能轉化為成功產品和帶來客觀的回報的說法所說服才會進行投資。在過去的二十年中，已經通過風險投資、家族辦公室投資、慈善資金以及個人和互聯網與製藥公司之間的合資企業的戰略投資建立了數家神經技術初創公司，以促進生物電子醫學的發展。市場和患者的共同作用是醫療設備成功的關鍵因素，由於經濟原因，用於治療癱瘓者膈肌起搏和抓握的醫療設備，和視網膜假體等成果都成功上市卻遺憾退出。

大型醫療設備公司憑藉其可用於脊髓、迷走神經和深部腦刺激的植入式脈衝發生器，以及中等規模的人工耳蝸植入公司，可以深入患者市場。而一些其他公司則專注於為神經科學提供研究工具和設備，且主要是在應用於非人類靈長類動物和其他動物模型中。對於後者，醫療器械法規並不適用，設備不需要持續使用幾十年（但需要幾天到幾個月），設備失敗也並不需要必須召回產品或引發訴訟案件，研究人員可以從這種商業模型中獲益。

結論和建議

將研究概念轉化為臨床應用與神經科學的基礎研究十分不同。因此，轉化研究應該作為神經科學技術的獨立研究方向。與基礎研究相比，轉化研究追求的質量標準更高且更接近醫療設備開發的標準，用以彌合概念性驗證和公私合作商業化之間的差距。

轉化研究需要耗時更長來專注於設備的重現性和可靠性，因此應該有更加充足的公共資助手段來鼓勵研究人員，比如為相關研究項目提供更長週期的資助，有助於留住科研人員，並儘早預防行業變化。

科學界對可靠性和可重複性研究的認可將有助於增加這類研究的發展。例如，科學期刊可以在選擇和審查過程中明確考慮轉化研究的成果。

可以肯定的是，除了耳蝸植入，迷走神經和深部腦刺激以外，神經技術領域還可以寫出更多成功案例。這些案例的先決條件不僅包括高分論文的發表，還包括高影響力研究，以期將更多基於神經植入物的新型治療方法，應用更廣闊的臨床實踐中。

參考文獻：

Stieglitz, Thomas. "Of Man and Mice: Translational Research in Neurotechnology." Neuron 105.1 (2020): 12-15.

作者信息

作者： Sybil（brainnews 創作團隊）

校審： Simon（brainnews編輯部）

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