3月5日，清華大學藥學院肖百龍課題組與生命學院李雪明課題組在神經科學領域權威學術期刊《神經元》（Neuron）在線刊登了題為《機械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖”門控機制》（A Plug-and-Latch Mechanism for Gating the Mechanosensitive Piezo Channel）的研究論文，揭示了Piezo通道利用類似門塞和閂鎖的作用原理對其胞內側離子通透路徑進行門控的精巧分子機制，並鑑定發現一種因缺失“門塞”結構元件而獲得機械超敏性的新型Piezo1剪切變體亞型。
該研究成果不僅有力促進了我們對機械門控Piezo通道如何將機械力刺激轉化為電化學信號這一核心問題的理解，也將有助於對其功能性質的針對性改造與干預，為最終實現基於Piezo通道的生物技術開發，藥物發現以及疾病治療奠定基礎。
機械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應機械力刺激並介導陽離子流入細胞、進而誘發細胞興奮和信號轉導的一類重要離子通道，在哺乳動物細胞中包含Piezo1和Piezo2兩個成員。Piezo基因的遺傳突變被發現引起多種人類遺傳疾病，包括紅細胞乾癟綜合症、淋巴管水腫、遠端關節攣縮症、觸覺缺失症等。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅表現出觸覺以及本體感覺缺陷，且喪失病理狀態下的機械超敏痛感知，確證Piezo2通道可以作為開發新型鎮痛藥物的重要靶點。
肖百龍課題組近年來綜合利用生化結構、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉基因小鼠模型以及人類遺傳學等多學科研究手段，聚焦解答機械門控Piezo通道如何將機械力刺激轉化為電化學信號，以及其如何利用自身機械敏感性和通道特性來決定相關的生理病理功能這兩方面的關鍵科學問題，並致力於開發以Piezo通道為靶點的新型藥物及技術。
機械門控Piezo離子通道的的“門塞和閂鎖”門控機制示意圖
在最新的這篇《神經元》論文中，研究人員綜合利用基於結構分析的定點突變、膜片鉗電生理功能研究、新型剪切變體的鑑定發現等多種研究手段，確定了Piezo通道胞內側的三個側向離子通透路徑(lateral portal)、以物理方式堵塞側向離子通透路徑的側向門塞結構元件(lateral plug gate)、以及對側向門塞進行控制的“閂鎖”元件(latch) （圖A）。結合對這些關鍵元件的功能研究，他們獲得了系列實驗數據來幫助其首次提出Piezo通道利用這些關鍵功能元件以類似“塞子和閂鎖”的物理方式來調控側向離子通透路徑的關閉與開放的精巧分子作用機制。研究揭示了Piezo通道這類生物機械傳感器的精細結構組裝方式及精巧的機械門控機制，以及自然進化對這一結構和機制的精妙調控。
清華大學藥學院肖百龍博士和生命學院李雪明博士為本論文共同通訊作者。清華大學藥學院博士後耿潔（現就職於北京中醫藥大學），生命學院2016級博士生劉文豪、2015級博士生周珩，肖百龍課題組張廷鑫博士（現美國MD安德森癌症中心博士後），藥學院博士後王莉為並列第一作者。另外，肖百龍課題組的張明敏博士（現美國密歇根大學博士後）、博士生李禕然，李雪明課題組的沈鉑也參與了部分工作。
本研究得到了國家自然科學基金委傑出青年科學基金及重點項目、科技部國家重點研發計劃、國家萬人計劃暨科技創新領軍人才項目、清華-北大生命科學聯合中心、北京結構生物學高精尖創新中心、生物膜國家重點實驗室的資助。同時得到了清華大學冷凍電鏡平臺、清華大學高性能計算平臺和國家蛋白質設施實驗技術中心(北京)的支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4
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