生物體系中發生的化學反應通常具有很高的催化活性和底物選擇性，這激發了人們尋找能夠模擬這些高性能超分子結構的興趣。酶是一種生物結構，具有多個分隔空腔能夠催化底物轉化，底物與酶的結合常常導致它們與溶液分離。因此，反應物在受限的納米空間中被物理隔離，使得反應能夠選擇性地快速進行，隔離的環境提供了底物的預組織和鄰近、高的局部濃度、氨基酸殘基之間的協同作用和穩定過渡態的可能性，這些因素同時影響酶催化作用。儘管構建複雜的酶主體分子非常具有誘惑力，但要了解酶的高效性，需要使用相對簡單的系統來分析上述因素。相對簡單的超分子模型分子有利於評估哪些因素對其高性能起關鍵作用。
近日，南京航空航天大學胡曉玉教授團隊受邀在Angew. Chem. Int. Ed.撰寫基於超分子策略調控納米空間化學反應活性的綜述，文章具體對：（1）底物的鄰近性和取向；（2）過渡狀態穩定；（3）催化活性位點的引入這三種策略展開討論（圖1）。文章第一作者為王開亞博士，通訊作者為
胡曉玉教授，合作者為美國農業部Jacobs H. Jordan博士和南京大學王樂勇教授。 圖1. 調控納米空間化學反應活性的超分子策略：1）底物的鄰近性和取向；2）過渡狀態穩定；3）催化活性位點引入 。
1. 底物的鄰近性和取向當底物被限制在納米環境中時，不同底物分子之間的相互作用以及底物與溶劑分子之間的相互作用會大大減少，底物結合過程中的構象變化是生物系統中的常見現象，超分子化學家則專注於利用合成受體來研究上述效應，客體分子在主體分子中構象和取向是理解分子行為及其在納米空間中應用的關鍵。對於短鏈分子，研究表明它們主要採用具有最小gauche相互作用的擴展構象，對於長鏈分子，通常可以觀察到彎曲構象（圖2）。另外多個反應物的結合，可有效提高局部濃度，一般來說，有效濃度越高，相對反應速率越快，量化速率增加的一種方法是採用有效摩爾濃度（EM），EM為分子內反應和擬一級分子間反應所確定的速率常數的比值（EM=kintra/kinter，M）。一般來說，EM的概念是對納米反應器中反應基團彼此接近程度的簡要量化。此外，非共價相互作用可以選擇性地保護特定的官能團以實現獨特的化學反應。
圖2. Gibb等通過疏水作用自組裝形成超分子納米膠囊用於順式和反式單不飽和脂肪酸酯的選擇性保護，彎曲的構象使得在膠囊內部的酯基受到不同程度的保護。（J. Org. Chem.,2017,82, 4279-4288；Chem. Comm.,2019,55, 11695-11698.）2. 過渡態的穩定
主客體結合依賴於非共價相互作用，如定向氫鍵和範德華力等，同時，尺寸、形狀和電性互補對於促進客體分子的結合亦至關重要。底物在空腔中可能採用與過渡態結構相似的高能構象，相比自由環境而言，可以更有效地穩定過渡態，從而降低了反應的能壘。客體隔離導致了熵減，而熵減通常由客體去溶劑化和從結合位點釋放“高能”溶劑分子所帶來的熵和焓增益來補償，文中主要討論了穩定過渡態所涉及的陽離子-π相互作用和靜電效應（圖3）。
圖3. Gibb等通過疏水作用自組裝形成的具有相反靜電場的超分子納米膠囊用於催化環化反應。(
J. Am. Chem. Soc.,2019,141, 6470-6747.）3. 催化活性位點引入在超分子主體內觀察到的大多數反應不需要額外的催化劑，納米容器本身的存在能夠激活底物。然而，分子空腔與傳統催化劑的結合往往會產生新的反應選擇性或產物專一性。當反應物和催化劑接近空腔時，反應熱力學參數會發生變化，從而導致不同的選擇性。此外，空腔可以改變活性中心的結構，防止催化劑分解，從而產生本質上不同的性能。最初引入催化劑的研究需要通過共價修飾合成主體，但該方法費時費力；另一種方法是非共價結合活性位。文中討論了兩種非共價鍵引入催化劑的方式，一種是催化劑被包裹於空腔中，另一種是將催化劑引入超分子主體的結構中（圖4）。
圖4. Su等通過將催化劑位點引入納米籠結構中用於催化偶聯反應。（Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 3852-3856）總結
本綜述著重介紹了三種超分子策略：（1）底物的取向和鄰近；（2）過渡態穩定；（3）催化活性位點引入。關於第一種策略，納米環境通過構象限制實現底物預組織，提高反應物的局部濃度，或者為客體提供更有利反應位點的保護環境，從而增強在動力學或熱力學上不太有利位點上反應活性的增強。對於第二種策略，靜電和陽離子-π效應是穩定過渡態、降低反應活化能、產生較大速率加速的有效手段。對於第三種策略，超分子主體本身可能包含活性位點，或是用於直接包裹額外的催化劑。理解這些超分子策略對於實現化學反應活性的精確控制至關重要。
儘管目前已經取得了很多成果，但是在納米空間內調節反應性仍處於初級階段，仍有一些挑戰和侷限性需要克服：（1）主體組裝/解組裝和客體交換的動態控制；（2）納米空間內反應的種類和範圍的限制。客體交換在某種程度上取決於客體的結合能力、客體在納米空間的停留時間，或主客組裝/解組裝的控制，儘管對於某些涉及有機金屬反應的實例，超分子主體具有獨特的催化特性和高選擇性，但在手性控制方面，生物系統遙遙領先，此外，對於自然界中存在的各種串聯反應也是鮮有研究。因此，進一步的研究將會加深我們對特定酶催化各種影響因素的理解，並促進新型超分子主體的設計合成，最終達到擬酶的目標。
參考文獻：
Supramolecular Strategies for Controlling Reactivity within Confined Nanospace
Kaiya Wang, Jacobs Jordan, Xiao-Yu Hu, Leyong Wang，Angew. Chem. Int. Ed.,2020, DOI: 10.1002/anie.202000045
胡曉玉教授團隊
胡曉玉教授2011年6月畢業於中科院成都生物所，獲藥物化學理學博士學位；2011年7月—2013年6月，南京大學博士後，2013年7月評為副研究員；2016年7月－2018年6月，德國杜伊斯堡-埃森大學，洪堡高級訪問學者（Humboldt Fellowship for Experienced Researcher）；2018年7月起聘為南京航空航天大學教授，研究方向為有機超分子材料化學，主要涉及超分子組裝，功能材料及納米藥物載體方面的研究。研究工作以分子設計合成為基礎，以分子識別與超分子可控組裝為手段，以有機功能材料構築為導向，旨在實現系列新型“智能”有機超分子組裝體系的可控構築及其功能化。先後主持國家自然科學基金等項目，在J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等期刊發表論文70餘篇。擔任“Chinese Chemical Letters”、 “RSC Advance”、“Frontiers in Chemistry”等期刊編委。
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