1880年，漢口天主堂診所創建，開始為普通民眾治病。
1893年，漢口天主堂診所籌資修建病區大樓，成為漢口天主堂醫院。
1914年，漢口天主堂醫院已發展成為一所設備、設施基本齊全的綜合性醫院。
1949年11月，原武漢市衛生局勝利街休養所改為武漢市立第二醫院,遷至復興街二號。1952年10月，武漢市衛生局接管漢口天主堂醫院，改組為武漢巿立第四醫院。 1955年2月，武漢市立第二醫院與武漢市立第四醫院合併，成立武漢巿第二醫院。
1992年2月，武漢市第二醫院花橋門診正式開診。
1997年9月，武漢市第二醫院附屬新華醫院正式開診，形成了本部、花橋門診、附院三位一體的醫療格局。
1999年12月，武漢市第二醫院增掛“武漢市中心醫院”院名。
2007年11月，武漢市中心醫院附院改名為武漢市中心醫院北院區，全面開診，24小時應診。
2010年6月，華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院揭牌，醫、教、研一體化發展格局初步構成。
2014年7月，武漢市中心醫院北院區改名後湖院區。 2014年9月，武漢市中心醫院後湖院區全面開業，徹底改變了後湖地區無三甲醫院的歷史，解決了周邊70多萬居民的看病難問題。
2015年5月，武漢市中心醫院諶家磯醫養結合示範院區正式開業。
2015年11月，武漢市中心醫院與新洲區人民政府簽訂共建共管合作協議，新洲區人民醫院增掛“武漢市中心醫院新洲院區”院名。
2016年9月，武漢市中心醫院正式成為華中科技大學同濟醫學院直屬附屬醫院暨第五臨床學院。
2017年4月，武漢市中心醫院成為首家“湖北省互聯網醫院”試點單位。
2017年12月，武漢市中心醫院與江岸區人民政府簽訂協議，共建共管武漢市第八醫院，攜手打造“1+1+7+N”江岸區區域醫療集團。
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