1918年3月4日，第一個可以查證的病例出現在美國堪薩斯州芬斯頓軍營；隨後一年多的時間內，在全球迅速爆發，全世界超過5億人感染，事後預估死亡人數在5000萬到1億之間，其全球死亡率為2%-5%，而當時全世界的總人口17億，即每20個人中會有一個死於西班牙大流感。
一般流感的0.1%，西班牙大流感是普通流感死亡率的20-50倍。
雖然這個病毒起源於美國，但是當時西班牙的疫情最為嚴重、8百萬人受感染，西班牙國王阿方索十三世亦感染此病，因此被稱為西班牙大流感。
西班牙大流感同樣在中國爆發了，疫情嚴重時，浙江紹興死亡人數高達10%，當時報載：“一村之中十室九家，一家之人，十人九死，貧苦之戶最居多數，哭聲相應，慘不忍聞。”棺木所售一空，“枕屍待裝不知其數”。事後預估，民國時期死於這場流感的人數在100萬-900萬之間。
朝鮮半島同樣損失慘重，超過700萬人感染，14萬人死亡。
發源地美國同樣損失慘重，至少50萬人在這段時間死去，1918年美國平均壽命減少了12年。美國人惶恐不安，出門不帶口罩者，公交車拒載，商店也會拒之門外；在舊金山，警察當場打死一名不願戴口罩的行人。
美國總統特朗普的爺爺弗雷德裡克·特朗普（Frederick Trump），患病死於紐約，49歲。特朗普現在心這麼大，不知道他祖父的棺材板是否能按得住。
全世界最慘的是印度，死亡人數在1250萬（當時的印度包括印度、巴基斯坦、孟加拉）。
隨後，最離奇的事情發生了，兩年後，這次大流感突然神秘的消失了，直到今天，科學家們也沒有獲得這次大流感的病菌。
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