3月12日下午，上海交通大學藥學院朱建偉院長應邀做客我院第一期“杏林講壇”——暨2020年春季學期院長第一課，開展了題為“兼談新冠病毒及新藥開發”的雲講座。作為長期致力於疫苗研發及其產業化的專家，朱建偉院長從新冠病毒（2019-nCoV）與其他冠狀病毒（SARS-CoV、MERS-CoV）的異同點切入，向同學們深入淺出地介紹了新冠病毒感染人的過程、病毒與ACE2受體相互作用、設計和研發治療性藥物及疫苗研製的手段及理念等內容。全院300餘名同學於Zoom會議室和騰訊會議室觀看直播。
一、比較2019-nCoV與SARS、MERS冠狀病毒引發的突發公共衛生事件
朱院長向同學們對比介紹了SARS、MERS冠狀病毒，幫助同學更全面、清晰地瞭解2019-新型冠狀病毒所引發的公共衛生突發事件。近年來，一些前所未見的新型冠狀病毒感染人類並引起全球或地區性流行，引發了嚴重的突發公共衛生事件。2003年我國香港和廣東地區首次出現 SARS-CoV感染引起的嚴重急性呼吸道綜合症(Severe AcuteRespiratory Syndrome，SARS)暴發流行。SARS-CoV感染肺上皮細胞，主要臨床表現為高熱、全身痠痛、乾咳、無痰或少痰，重症病人出現 呼吸窘迫和肺實變，病死率約10%。2012年沙特阿拉伯首次出現高致病性冠狀病毒感染引起的中東呼吸綜合症(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)暴發流行，主要臨床表現為高熱、咳嗽、氣促，部分病人發展為嚴重的急性呼吸綜合症，病死率高達35%左右。2019年12月中旬我國湖北省武漢市陸續出現病原不明的感染性肺炎病人，主要臨床表現為≥38℃發熱、乾咳、外周血白細胞計數低下或正常和淋巴細胞計數低下，稱為新型冠狀病毒感染性肺炎(Novel Coronavirus-Infected Pneumonia，NCIP)，簡稱新冠肺炎。2020年1月9日病原體被確定是一種新的冠狀病毒，2020年1月12日世界衛生組織(WHO)將該病毒臨時命名為
2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)。2020 年1月30日，WHO宣佈將2019-nCoV疫情列為“國際關注公共衛生突發事件”(Public Health Emergency of International Concern，PHEIC)。至2020 年3月11日，全球超過12萬人感染，4000多人死亡，WHO正式宣佈COVID-19為全球大流行。
二、揭秘新冠肺炎快速人傳人的原因
朱院長通過對比SARS冠狀病毒更直觀地向同學們闡釋了新冠病毒入侵細胞的機制及傳播的特點。新型冠狀病毒RBD與ACE2受體作用是病毒進入細胞的關鍵，病毒入侵宿主細胞後，新型冠狀病毒“脫下”蛋白質外殼，“裸露”激活RNA，而後病毒瘋狂地進行生物合成，新合成的病毒蛋白質和RNA組成大量的子代病毒，最後釋放到宿主細胞外。新型冠狀病毒的S蛋白與SARS病毒的S蛋白在結構上存在差異，整體上看相似度很高，從S蛋白的三聚體來看，新型冠狀病毒的三聚體更容易與細胞表面的ACE2蛋白結合。因此，ACE2蛋白與新型冠狀病毒的親和力遠高於SARS病毒。
三、解答新型冠狀病毒受體-ACE2分佈於多種人體臟器而患者感染肺炎
朱院長用生動地語言向同學們還原了病毒侵襲人體的過程並解釋了為什麼肺臟是新冠肺炎的首要靶器官。人和外界最直接接觸的系統是黏膜系統，暴露的呼吸道粘膜極易與空氣中的新型冠狀病毒接觸，被病毒侵襲、感染，而病毒隨著空氣一起到達肺部，病毒與肺部ACE2受體結合，產生大量的子代病毒，病毒使肺臟嚴重受損並且可通過血液到達肝臟，激活自身防禦系統，可能引起細胞因子風暴，隨著病情的發展，腎，腸胃等其他器官也會相繼受到影響。
四、解答新冠病毒治療性藥物設計靶點及抗體藥物研究方法
朱院長從新冠病毒靶點切入向同學詳細地介紹了現階段臨床治療藥物及抗體藥物研製的方法。新冠病毒是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒。與SARS和MERS類似，它的基因組編碼非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白。非結構蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease），木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-like protease）、解旋酶（helicase）、和RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）；結構蛋白包括刺突糖蛋白（spike glycoprotein）。其中，刺突糖蛋白是介導病毒入侵細胞重要組成部分，另外4個非結構蛋白也在病毒增殖中起到關鍵性作用。這5種蛋白被認為是開發抗病毒藥物的重要靶標。
面對突發疫情，採用“老藥新用”的研發策略，可以大大縮短藥物研發的時間和成本，是針對突發性疾病、迅速緩解當前疫情最有效的藥物研發手段。基於新冠病毒基因組序列的初步分析，上述4種新冠病毒酶的催化位點具有高度保守性，與SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。因此，可合理推測目前已有的MERS和SARS 抑制劑可能用於治療新冠病毒。現階段已有部分獲批和在研的核苷類似物藥物可能具有治療新冠病毒的潛力（見表1）。
開發治療性抗體是長期有效策略，朱院長向同學們介紹了兩種抗體研發的基本途徑，一是從健康人外周血單核細胞中分離出抗體，提取單鏈抗體可變區基因片段（ScFv），然後從lgG或lgM抗體庫中製備人源性抗體。另一種是用康復患者的血清中B細胞分離得到的抗體或對病毒感染的鼠單抗進行人源化改造以降低其免疫原性得到抗體。
朱院長結合熱點文獻向同學們分析了新冠病毒藥物研發難點並激發了同學們對新冠病毒藥物研發的新思路。作為新型“全球性流行病”，新型冠狀病毒體內外模型的建立是藥物研發的關鍵所在，目前北京協和醫學院和中國疾病防治中心等單位聯合研究出SARS-CoV-2可致病hACE2轉基因小鼠，這對於新冠病毒藥物的研發包括疫苗、特效藥及抗體藥物等均起到至關重要的作用。新藥研發是一條漫長的荊棘之路，作為抗體藥物研發領域的學習者，我們可以開展哪些方面研究？
課題一：2019-nCoV疫苗（特別是新型疫苗）的研究及大規模製備。疫苗是預防及治療感染性疾病的最佳選擇，也是抗擊2019-nCoV病毒長期戰略的重要部分。建議發展2-3種不同的疫苗（mRNA疫苗、減毒或滅活疫苗、病毒關鍵蛋白組分的疫苗）及疫苗佐劑，同時發展大規模生產工藝，降低生產成本。
課題二：從已知藥物中篩選有效抗2019-nCoV的藥物並優化開發大規模生產工藝。從現有的藥物篩選出有效藥物，並優化有效藥物的大規模生產工藝以保證藥物的及時供應。雖然很難產生特效藥物，具有快速，相對成本低的優勢，可以作為
短期應急策略。課題三：人源抗2019-nCoV治療用中和抗體的研究及製備。開發治療用中和抗體藥物是一項對付病毒感染疾病的長期有效策略。該策略可在較短的時間內獲得中和抗體，但技術要求較高，往往要求具有高質量的全人抗體庫。另外，從康復病人分離血細胞，篩選得到的抗體質量最佳，是特效治療藥物，但這一課題應該解決技術瓶頸，達到大規模生產製備以供應臨床。
最後，朱院長勉勵全體藥學院學生應當抓住機會、肩負責任。他殷切地說道：“目前全球新冠疫情形勢嚴峻，但對我們藥學院學生來說是挑戰也是契機，希望同學們可以對以上課題開展深入研究，用自身的專業知識為社會貢獻一份力量。”與此同時，院長強調因疫情原因雖然同學們暫時不能返校，但歡迎大家隨時以e-mail形式同他進行“雲探討”。
主講人：朱建偉，上海交通大學藥學院院長，國家“千人計劃”特聘專家。
文字丨魏丹妮 楊蕙華 呂梁銀 李雅賢
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