1938年冬，中共代表團由武漢遷移重慶後，為便於工作，周恩來同志以個人名義租賃這幢房子，作為中共南方局在市內的一個主要辦公地點。小樓地處街巷盡頭，右側為國民黨軍統局局長戴笠的公館，左側是國民黨警察局派出所；樓房內，中共代表團僅租賃了一、三兩層，二樓的大部分和底層門廳旁的廚房，均為國民黨人居住，真有左右內外夾擊之勢。
1939年初，南方局考慮到辦事處住房緊張，而曾家巖地處市區，靠近國民政府，會客訪友和與各界人士接觸都很方便，十分有利於開展工作，鄧穎超遂以周恩來時任國民政府軍事委員會政治部副部長的名義，租用了曾家巖50號主樓和三樓的全部以及二樓東邊的三間房屋，對外稱作“周公館”，實際上是中共中央南方局部分機構所在地。中共代表周恩來、董必武、葉劍英、林彪、王若飛等人在渝期間也常住於此。在周公館外面，距大門右邊百米之遙是特務頭子戴笠的公館，左邊毗鄰國民黨警察局派出所。周公館的內 部環境也非常有趣，主樓的底層和三樓的全部以及二樓東邊的三間房屋為南方局租用，其餘分別租給了時任國民黨中央撫卹委員會主任秘書劉瑤章和國民黨上層人士端木愷以及時任重慶市市長賀耀祖的夫人倪斐君領導的“戰時婦女服務團”。這樣就形成了國共兩黨人士同進一個院、共住一棟樓的有趣現象。住在這裡的國民黨人士雖同中共中央南方局和八路軍重慶辦事處人員共同進出一個大門，同在一個屋簷下生息，但互相幾乎沒有往來，卻也相安無事，亦不失為抗戰期間國共合作的一段佳話。
1945年8月，毛澤東同志來重慶與蔣介石談判期間，曾在底層會議室接見中外各界人士，周恩來同志更是經常在此會見各界人士和中外記者。
1946年5月，周恩來、董必武先後率中共代表團、南方局和八路軍重慶辦事處大部分人員離開重慶前往南京。曾家巖50號又成為中共代表團駐渝聯絡處和公開的中共四川省委機關駐地。吳玉章以中共代表和中共四川省委書記的身份率上述兩機關人員駐節於此，與國民黨重慶當局保持聯繫，並全面領導雲、貴、川等西南地區中國共產黨的工作和重慶《新華日報》社工作。
1947年2月28日深夜，國民黨重慶當局突然出動數百名軍警憲特，武裝包圍了這裡，無理查封公私財物，強迫集中中共在渝公開人員，軟禁中共代表吳玉章和聯絡處、省委機關及化龍橋等處《新華日報》社人員達十天之久。經過吳玉章的堅決鬥爭和據理強求，最終中共駐重慶和成都兩地人員分別於3月8、9兩日乘機勝利返回延安，《新華日報》昆明分銷處人員亦隨後抵延。
1958年11月董必武同志故地重遊，曾幽默地作詩記其事:“八年抗日此棲身，‘三打維支’笑語新。戴笠為鄰居在右，總看南北過門人。”在二樓和三樓，分別有董必武、葉劍英同志的辦公室。
1958年董必武重返曾家巖50號時，曾題詩一首“八年抗戰此棲身，‘三打維支’笑語新。戴笠為鄰居在右，總看南北過門人。”，生動形象地描繪了周公館當年的內外環境。儘管曾家巖50號周公館的內外環境如此複雜險惡，但以周恩來為首的中國共產黨人卻八年如一日，支持戰鬥和生活在這裡，為抗日民族統一戰線的發展、壯大和鞏固而不懈努力。
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