伊朗作為中東大國，在巴列維王朝時代曾是美國的鐵桿盟友，當時美伊關係非常緊密，完全不亞於美國和以色列的關係。巴列維國王早年曾在英美留學，接受過系統的西方教育，在政治上非常親西方。在他繼位後就立即將境內蘇軍全部驅逐出境，轉而全面倒向美國。巴列維上臺之後推行了一些列改革，例如普及教育，司法獨立，建立全民醫療，限制宗教權力，倡導西式生活，試圖將伊朗變成一個世俗國家，這場改革被稱之為“白色革命”。
在巴列維的統治下，伊朗經濟雖然開始了高速發展，但操之過急的改革卻引發了伊朗國內宗教勢力的不滿。而當時巴列維政府內部也存在許多問題，例如政府腐敗、王室生活奢靡、秘密警察肆意抓人等等，這問題讓伊朗國民非常不滿。
於是伊朗的宗教勢力就利用這股不滿情緒，在1979年發動了伊斯蘭革命並取得成功，伊朗革命領袖霍梅尼建立了政教合一的伊朗伊斯蘭共和國。
在革命發生之初，巴列維國王曾向美國求救，希望美國能武力干涉。但在最初的時候，美國卡特政府對這場革命的重視程度不夠，後來局勢到了不可收拾之時，卡特政府又不願意武力介入伊朗國內事務。卡特認為當時巴列維已經大勢去矣，美國還是不要得罪伊朗新政府為妙。
不過美國和巴列維畢竟是老朋友了，如果完全手袖手旁觀，那麼巴列維落入革命者的手中必然是凶多吉少，於是美國就同意了巴列維全家的避難要求。
美國收留巴列維的行為徹底惹惱了伊朗新政府，本來伊朗革命者就憎恨美國對巴列維的長期支持，如今美國還允許巴列維入境，這是赤裸裸地干涉伊朗內政。隨後在伊朗新政府的縱容下，許多反對美國的伊朗人攻入美國駐伊朗大使館，扣押了館內的美國工作人員，製造了著名的“伊朗人質事件”。
此後美國曾試圖派出武裝直升機前往伊朗，救出被扣押的人質，但因為半路出現技術故障，營救部隊發生墜機事故，美國的救援計劃宣告失敗，而美國未經允許便進入伊朗境內的行為也進一步激化了美伊矛盾。
事情一直僵持到1980年年底，在當年的美國總統大選中里根獲勝。獲勝之後的里根迅速向伊朗新政府發出了強硬信號，要求伊朗放人，後者後果自負。
常言道：“吃軟怕硬”，眼瞅著里根如此“蠻橫”，伊朗政府也不願再在此問題上繼續糾纏。而且當時兩伊戰爭已經爆發，伊朗十分擔心裡根會藉此事件攻打伊朗，於是便請求阿爾及利亞從中調解，希望能在里根舉行總統就職儀式之前解決該問題。
最後在阿爾及利亞的斡旋下，被扣押的美國人質於1981年1月20日返回了美國。雖然這一事件的得到了較為完美的解決，但美國和伊朗的關係卻從此卻跌入萬劫不復之地。
在隨後的兩伊戰爭中，美國對伊朗進行武器禁運並暗中支持伊拉克，試圖顛覆伊朗政府。但是出乎美國意料的是，這場戰爭不僅沒有打垮伊朗，反而是在外辱面前讓伊朗國內更加地團結，這也鞏固了伊朗伊斯蘭政府在國內的統治。
如今伊朗伊斯蘭革命已經過去40年了，但美伊兩國的關係仍然沒有解凍的跡象。雖然經過漫長的談判，在2015年美國和伊朗達成了《伊核協議》，美國也解除了對伊朗的部分經濟制裁。但是在特朗普上臺之後，他立即廢除了《伊核協議》，重新恢復對伊朗的制裁，搞得雙方關係依舊劍拔弩張。
其實美國最初並不敵視伊朗新政府，雖然在霍梅尼的統治下伊朗變成了一個政教合一的國家，但這並不意味著美國就要顛覆伊朗新政權，因為美國的盟友中有好多都是政教合一的國家，例如：沙特、卡塔爾、科威特、阿聯酋、巴基斯坦，其中沙特等海灣國家至今都還奉行君主專制，而今天的伊朗起碼還可以選總統，比沙特民主多了，因此制度並非美國與伊朗矛盾的主因。
反而是伊朗在革命之後就一直看美國不順眼，並一直揚言要將美國的盟友以色列從地球上抹去，這才使得美伊關係遲遲得不到修復。
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