皮膚細胞是如開始一場迅速而複雜的死亡?

皮膚是我們身體抵禦病原體和其他外部威脅最熱心的衛士。它的最外層是通過一個顯著的轉變來保持的,在這個轉變中,皮膚細胞迅速轉化為扁平的死細胞,在皮膚的活體部分和外部世界之間提供了嚴密的防線。

洛克菲勒大學麗貝卡·C·蘭斯菲爾德教授伊萊恩·福克斯(Elaine Fuchs)說:“在我們的一生中,皮膚表面的鱗屑不斷脫落,取而代之的是內部細胞向外移動。”她的實驗室最近為這一過程提供了新的線索。“我們已經確定了一種機制,可以讓皮膚細胞感覺到環境中的新變化,並非常迅速地部署指令來驅動鱗屑的形成。”

皮膚細胞是如開始一場迅速而複雜的死亡?


這項研究在老鼠身上進行,並在《Science》雜誌上進行了描述,該研究還提供了關於這一機制發生錯誤後,如何導致特應性皮炎和牛皮癬等皮膚病。

像油和醋一樣

皮膚表皮由幹細胞的內層組成,這些幹細胞週期性地停止分裂並朝向身體表面移動。當細胞在隨後的細胞層中穿梭時,它們面臨著我們環境中越來越惡劣的極端情況,比如溫度的變化。在最後一步,當它們接近表面時,細胞核和細胞器轉變為鱗片的過程中突然戲劇性地丟失。

皮膚細胞是如開始一場迅速而複雜的死亡?

富克斯實驗室的前博士後研究員費利佩·加西亞·奎羅斯(Felipe Garcia Quiroz)在皮膚細胞變成方塊之前注意到了一些奇怪的東西:染色為深色的蛋白質沉積,類似於你把油倒入醋中並均勻搖晃成混合物時會看到的液滴。

這種現象被稱為相位分離,當物理性質不同的液體聚集在一起時就會發生這種現象:油更喜歡與其他油在一起,所以它與水性醋分開。相位分離也被認為發生在細胞內,在那裡,相當於油滴的結構很少被理解,與許多其他細胞細胞器不同,它不受脂膜的約束。Quiroz和他的同事們懷疑,在皮膚細胞中,觀察到的黑色蛋白質沉積,即所謂的角質透明質顆粒,通過相位分離形成,並攜帶分子信息,當釋放出這些信息時,促使細胞迅速變化並死亡。

為了直接在皮膚上測試這一想法,Quiroz和他的同事們開發了一種技術,可以在不破壞細胞正常過程的情況下可視化相位分離動力學。他們用相位分離傳感器(一種生物分子,當角質透明質顆粒形成時會在顯微鏡下發出綠光,然後在顆粒解體時會消失)培育出小鼠。

皮膚細胞是如開始一場迅速而複雜的死亡?

通過這種方法,研究人員能夠證明一種名為微絲蛋白(Filaggrin)的蛋白質在顆粒形成中起著關鍵作用,已知這種蛋白質在某些皮膚條件下會發生突變。Quiroz說:“如果微絲蛋白功能不正常,相位分離就不能發生,皮膚缺少角質透明質顆粒,細胞就不能再對環境刺激做出反應。”

屏障破裂

這些發現還闡明瞭與微絲蛋白突變有關的皮膚病的潛在原因。例如,當Quiroz設計了模仿與特應性皮炎相關的突變的微絲蛋白時,皮膚細胞不再能形成正常的顆粒。他說:“我們懷疑,這種相位分離的缺乏導致了皮膚屏障的建立缺陷,導致了在這些情況下可以看到的皮炎、皮膚皸裂。”

Fuchs補充說,這項工作可能會為開發這種和其他與微絲蛋白相關的皮膚病的治療方法開闢全新的途徑。

“到目前為止,開發的大多數治療方法都集中在抑制免疫系統上,但我們的發現表明,我們應該更仔細地研究屏障本身,”她說。


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