副標題：催化劑控制的消旋烷基親核試劑和親電試劑的雙對映匯聚式偶聯
大家都知道，藥物的手性往往決定了它是良藥還是毒藥。然而，在很長一段時間中，在藥物分子中很常見的CSP3-CSP3 鍵的構建，主要通過烷基親核試劑和烷基親電試劑的取代反應（SN1及SN2），該反應底物範圍窄、易發生副反應（如消除HX或重排）且立體化學控制困難。隨著過渡金屬催化劑的發現和應用，CSP3-CSP3 鍵構建的諸多問題都得到了解決，大大加速了新物質的製備，但其中立體選擇性控制卻仍然是學術界面臨的一大挑戰。以對映選擇性合成含有β,β-雙烷基取代手性中心的羰基化合物為例（生物活性分子中含有此結構），通常的方法是對α,β-不飽和羰基化合物進行1,4-加成，但由於α,β-不飽和酰胺的親電性較弱，往往需要活性較高的親核試劑如格氏試劑，然而格氏試劑的官能團兼容性差，應用受限。
鎳在地殼中含量豐富，鎳催化的烷基親電試劑的親核取代反應已經是很成熟的反應，且底物範圍廣。另外，也有少數課題組報道了鎳催化的消旋的親電試劑與烷基親核試劑（Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aaf7230; ACS Cent. Sci.,
2017, 3, 692），或者消旋的親核試劑（僅限於2-zincated-N-Boc-pyrrolidine）與烷基親電試劑（J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 3718；J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10946; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5821）的對映匯聚式取代反應。而消旋的烷基親電試劑和烷基親核試劑的雙對映匯聚式偶聯（doubly enantioconvergent coupling）卻沒有任何進展。近日，加州理工大學的Gregory C. Fu教授（點擊查看介紹）團隊做出突破，他們利用滷代鎳和噁唑啉類配體形成的手性鎳催化劑，將消旋的烷基親電試劑和消旋的烷基鋅試劑進行偶聯，得到單一立體構型的產物，即實現了雙對映匯聚式合成。相關結果發表在Science 上。
烷基-烷基鍵形成。圖片來源：Science
首先，作者用非手性的碘代烷烴和消旋的β-溴化鋅-β-烷基酰胺來考察對映匯聚式偶聯反應（下圖）。在最優條件下，β-溴化鋅戊酰胺與正己基碘反應，以90％的ee值和95%的收率得到目標產物，且該反應能夠以克級規模製備。這一結果表明該催化劑不是將消旋的親核試劑進行簡單的動力學拆分，而是將親核試劑的兩個對映異構體選擇性地轉化為單一的對映異構體。隨後，作者對底物的適用性進行考察。結果發現收率和ee值都非常不錯，含有不同官能團（烯基、硅醚、三氟甲基、乙酰基、酯基、酮羰基、氯、溴、氰基、亞胺、酰胺、噻吩等）的碘代烷烴都能很好的進行反應，以優異的ee值和較高的收率得到產物。當環己基碘（entry 18）在該條件下反應時，能夠以優異的ee值（93%）得到產物，但是產率較低（49%）。對反應條件稍微進行優化，就能提高反應的收率同時ee值幾乎不變（87% 收率、92% ee值）。在此條件下，一系列仲烷基碘都能夠兼容該反應（entry 18-23），包括氧雜環和氮雜環。此外，該反應中消旋的親核試劑不僅僅侷限於上文提到的單一的親核試劑2-zincated N-Boc-pyrrolidine，對於R3上帶有不同取代基（如甲氧基、氯、硅醚等）或者不同類型的酰胺（如Weinreb酰胺）的消旋的親核試劑都能兼容該反應，以優異的ee值和較好的收率得到產物（entry 24-38）。
消旋的烷基鋅試劑與非手性碘代烷烴的偶聯。圖片來源：Science
隨後，作者對消旋的炔丙基親電試劑和消旋的烷基鋅試劑的雙對映匯聚式偶聯進行探索（下圖）。他們發現，只需將上述噁唑啉配體改造成L2後，並且炔丙基溴和β-溴化鋅酰胺的比例為1：1，就能以良好的對映選擇性（92% ee值）、非對映選擇性（98：2 dr值）以及產率（74%）得到產物（entry 1），並且能夠以克級規模製備。當催化劑的量降低一半時，反應的收率有所下降，且該反應對空氣和水不是特別敏感。反應的底物範圍也是相當寬泛，對於炔丙基溴化物上的取代基R2，醚、乙縮醛、炔基、烯基、酯基、氯以及呋喃等取代基（entry 5-15）都能夠兼容該反應。此外，炔烴上的不同硅取代基也是可以耐受的（entry 16-18）。β-溴化鋅酰胺上的取代基R2和R3也能耐受各種取代基，例如烯基、酯基、氯、醚、呋喃以及Weinreb酰胺等，都能以優異的對映選擇性和非對映選擇性以及較好的產率得到產物（entry 19-30）。接下來，作者對反應機理進行探究，當向反應體系中加入TEMPO時，檢測到兩個底物的加合物，表明反應過程中存在自由基。但為了獲得很好的立體選擇性，必須要區分兩個烷基取代基（R3和CH2CONR2）。因此，作者認為雙齒配體
L2要比三齒配體更有效，因為在立體化學決速步中，前者的較低配位數可以便於金屬離子選擇性地識別酰胺上的氧原子，從而使烷基得以區分。
雙對映匯聚式偶聯。圖片來源：Science
最後，作者還將產物進行衍生化，如酰胺可以轉化為伯醇、叔胺和二烷基酮，且沒有消旋化；而末端炔可以在Pd還原下以較高的收率部分或完全還原為烯烴或者烷烴、發生Sonogashira偶聯或Click反應、水合為酰胺、或轉化為吲哚或苯並呋喃衍生物等。
產物衍生化。圖片來源：Science
總結
Gregory Fu教授團隊實現了鎳催化的消旋烷基親電試劑和消旋烷基鋅試劑的雙對映匯聚合成，得到單一立體構型的產物。該反應條件溫和、底物適用性廣、官能團兼容性強，且後期可以進行一系列的衍生化。基於以上成功嘗試，該團隊正在考慮拓展雙對映匯聚反應的應用，比如底物範圍涵蓋活化或非活化的親電試劑以及共軛或非共軛的親核試劑。
Catalyst-controlled doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles
Haohua Huo, Bradley J. Gorsline, Gregory C. Fu
Science, 2020, 367, 559–564, DOI: 10.1126/science.aaz3855
導師介紹
Gregory C. Fu
https://www.x-mol.com/university/faculty/448
（本文由峰千朵供稿）
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