元318年司馬睿稱帝，史稱晉元帝，東晉建立。此時除了佔據北方大部地區的漢趙外，還有盤踞在幽州遼西的段部鮮卑、遼東地區的慕容鮮卑、涼州刺史張軌的長子 雖然接受東晉的冊封但實際是雄踞一方。同年漢趙皇帝劉聰去世，其子劉粲繼位。在繼承大統的同時也繼承了其父的後宮，開始了不能播出的日常生活。而太后的老父親靳準把持了漢趙的朝政。沒過多久靳準就發動政變殺死了劉粲。自立為天王，劉姓皇族無論老幼全部被殺。身在長安的漢趙相國劉曜問訊準備起兵討伐。漢趙大將石勒也率軍五萬攻打靳準。太保呼延晏等人也從平陽起事歸附劉曜，勸劉曜上皇帝尊號。於是劉曜稱帝，任命石勒為大司馬、大將軍加九錫（九錫是中國古代封建王朝給予大臣規格最高的一種賞賜，它主要包括車馬、衣服、虎賁、樂器、納陛、朱戶、弓矢、鋏鉞、櫃鬯九類物品，這九種物品的象徵意義遠高於實用意義。），進爵為趙公。因此石勒更是勇猛，靳準在石勒的猛攻之下撐不住了，向劉曜投降。劉曜照方抓藥屠滅了靳氏一門。
大戰結束後，石勒派使者王脩向劉曜獻來俘虜。劉曜非常高興，高規格的接待了王脩。並封石勒為“太宰領大將軍，進爵趙王，加殊禮，出警入蹕，如曹操輔漢舊事。”。這樣一來雙方都很滿意，王脩便啟程返回襄國。而這時王脩的手下曹平樂，暗中對劉曜說：“大司馬遣脩等來，外表至誠，內覘大駕強弱。其覆命，將襲乘輿。”，意思是說石勒派王脩來真實的目的就是為了來探查陛下的實力。如果王脩回去，石勒必來攻打陛下。劉曜聞言大驚，此時自己的實際情況確實是兵馬疲憊。因此對曹樂平的活深信不疑。王脩開開心心的正在返回途中就被劉曜派的武士追上殺死。劉曜為此也埋下禍患，可見偷偷進言的人不可全信。王脩的副將劉茂死裡逃生，逃回襄國就將事情告知石勒。石勒大怒與劉曜決裂曰：“孤事劉氏，於人臣之職有加矣。彼之基業，皆孤所為，今既得志，還欲相圖。趙王、趙帝，孤自為之，何待於彼邪。”劉曜遷都長安，定國號為趙，史稱前趙。不久石勒就自稱趙王、大單于，史稱後趙。
平州刺史崔毖自認為名望不錯，想自立為王。但是打臉的是遼東人民都選擇歸附了慕容家。崔毖心裡不平衡幾次三番的派人去招人回來，但是百姓不願意。崔毖實在沒招，臉上又掛不住就暗中勾結高句麗、段氏鮮卑、宇文鮮卑攻打慕容氏。但是被慕容氏一一打敗，從此慕容氏鎮扶遼東。而鎮守西涼的 被人刺殺其弟張茂繼承爵位。
公元321年後趙派石虎再次攻打屯駐在厭次的幽州刺史段匹磾。後趙大將孔萇則攻下了幽州的其它郡縣，段匹磾之弟段文鴦“遂帥壯士數十騎出戰，殺後趙兵甚眾。馬乏伏不能。”石虎對段文鴦喊話：“兄與我俱夷狄，久欲與兄同為一家。今天不違願，於此得相見，何為復戰！請釋仗。”，意思是你和我都是夷狄，一直想和兄如同家人一般共處。今天相見為何刀兵相向，請放下刀兵投降吧。段文鴦打罵石虎：“汝為寇賊，當死日久，吾兄不用吾策，故令汝得至此。我寧鬥死，不為汝屈！”。段文鴦下馬苦戰，長矛折斷後又持刀再戰。從辰時一直打到申時，後趙士兵四面包圍，段文鴦力竭被俘。厭次城中軍民因此士氣大挫。幽州全面崩盤，段匹磾準備單騎逃往東晉被邵續之弟邵洎阻撓。段匹磾：“卿不能遵兄之志，逼吾不得歸期，亦已甚矣，復欲執天子使者；我雖夷狄，所未聞也！”苦勸無果，最終邵洎開城投降後趙。段匹磾見逃脫無望只得投降石虎，石勒、石虎跟段匹磾曾結為異姓兄弟。於是封段匹磾為冠軍將軍，段文鴦為左中郎將，但段匹磾不為所動，仍穿晉朝的朝服，持晉朝的符節。後來段匹磾、段文鴦、邵續都被後趙所殺。
再看東晉方面昔日聞雞起舞的祖逖，在被封為豫州刺史後開始北伐。一度收復黃河以南的領土，黃河以北的鄔堡勢力也暗中歸附，時常將後趙的軍情告知祖逖。因此祖逖在黃河流域的戰鬥都比較順利，於是開始籌劃進一步收復黃河以北的土地。可是這個時候的東晉，王敦、王導兄弟的實力不斷擴大已經開始不斷威脅皇權。兄弟二人和晉元帝之間的矛盾也越發尖銳。祖逖心中明白內亂將起，朝廷必然無心北伐最後鬱鬱而終。
晉元帝加封慕容鮮卑首領慕容廆都督幽、平二州、東夷諸軍事，車騎將軍、平州牧、封遼東公，單于如故。於是慕容鮮卑在晉室的冊封下正式割據東北。不久王敦在武昌起兵，東晉國內大亂。晉元帝的抵抗終究以失敗告終，王敦重新把持朝政。王敦自領寧、益二州都督，晉元帝憂憤成疾，不久駕崩。太子司馬紹繼位，史稱晉明帝。司空王導受遺詔輔政。王敦在於晉元帝的鬥爭中獲得勝利，人就越發膨脹。此時王敦的野心已經不滿於此，動起了篡逆之心。
而此時，成漢太傅李驤攻下東晉越雟、漢嘉二郡。後趙也派石虎進攻割據中的青州曹嶷。曹嶷投降被殺，石虎又殺廣固城內降卒三萬餘人。僅留男女七百餘人給新上任的青州刺史劉徵。劉徵：“今留徵，使牧民也；無民焉牧，徵將歸耳！虎乃留男女七百口配徵，使鎮廣固。”。前趙劉曜親率軍二十八萬西征西涼張茂，涼州人心惶恐。張茂率眾投降被前趙封為涼王，史稱前涼。
公元324年後趙司州刺史石生斬殺前趙河南太守尹平，自此前趙與後趙正式交兵。河間、弘農之間民不聊生。同年五月涼州張茂病重。囑託世子張駿說：“吾官非王命，苟以集事，豈敢榮之！死之日，當以白入棺，勿以朝服斂。”，意思是說我的官不是皇命所加，也是沒有辦法才苟且為官。哪裡還敢招搖。我死後當以白丁的服飾入棺，萬萬不能穿朝服入殮。晉愍帝時派到涼州的使者史淑授予張駿大將軍、涼州牧、西平公。前趙也派來使者加張茂諡號為成烈王，冊封張駿為涼州牧、涼王。
東晉的王敦病重，卻仍不甘放棄篡逆的野心。王敦仔細謀劃政變，但是就連王導都不願和其同謀。而身邊的臥底溫嶠將王敦的計劃告知晉明帝。晉明帝立即部署王導、卞敦、郗鑑、庾亮等人分統各軍。又召蘇峻、劉遐、祖約等人率軍拱衛京師。王敦因病不能領軍，讓侄子王應為帥。晉明帝則親率大軍屯駐南皇堂，雙方首戰晉明帝大勝。王敦問訊病情加重隨後去世。王應為穩定軍心秘不發喪，王敦手下將領沈充、錢鳳再次領兵出擊初戰告捷。但是隨後側翼被前來勤王的劉遐、蘇峻偷襲大敗。王應與其父王含逃往荊州被殺，王敦之亂徹底平息。但是好景不長325年繼位三年的晉明帝駕崩，年僅5歲的司馬衍繼位史稱晉成帝。庾太后臨朝聽政，司徒王導、中書令庾亮共同輔政。北伐之事還遙遙無期，東晉君臣就陷入了內亂的漩渦。益州被成漢蠶食，北方徹底讓於兩趙之手。
兩晉十六國的大亂鬥時代終於真正上演！
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