作者丨李晨陽
3月16日晚，北京生命科學研究所資深研究員李文輝在《理解未來》科學講座上表示，新冠病毒大分子藥物研發至少還面臨兩大科學挑戰，但隨著研究的不斷深入，研發出有效藥物還是很有希望的。
新冠病毒屬於RNA病毒，與DNA病毒不同，RNA病毒必須在細胞質裡面連續地、活躍地複製，才能長期存在於細胞中。
“這意味著RNA病毒中任何一個關鍵酶或關鍵蛋白缺失或者被損傷，病毒都不能進行連續的複製。”李文輝說，“因此從病毒學角度來講，RNA病毒只要研究得足夠深入，找到合適的靶點，就可以像丙肝病毒一樣被消滅。”
冠狀病毒是已知最大的RNA病毒，最大的基因組則意味著有最多的靶點。但為何時至今日，SARS、MERS等人類冠狀病毒仍然缺乏特效藥？
李文輝向《中國科學報》解釋，主要原因是持續性的投入不足，以及並未成為研發的重點目標。“我個人認為，隨著人類對新型冠狀病毒進行深入研究，是可以找到有效靶點，從而有效進行藥物治療的。”
學界非常關注冠狀病毒的兩個重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。目前用於治療的克力芝等藥物是蛋白酶抑制劑，而瑞德西韋則是RDRP抑制劑。這些小分子抗病毒藥物的“老藥新用”被視為對抗新冠病毒感染最可及的手段。
李文輝則強調了大分子藥物的重要性。相對於小分子藥物，大分子藥物給藥次數少、安全性高、耐藥屏障高、不受免疫優勢表位影響，對嬰幼兒、老年人等疫苗接種反應不好的群體也有效。但同時，大分子藥物也存在給藥方式不便、生產工藝複雜、成本比較高等問題。
“抗新冠病毒的大分子藥物本質上可分為兩種：抗體和融合蛋白，它們作用機制的共同點是阻斷新冠病毒和ACE2的結合。”李文輝說，“其中抗體的技術已經比較成熟，但缺點是病毒對抗體容易產生突變，從而使抗體作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白則可以‘以不變應萬變’，但缺點是工藝複雜。”
李文輝表示，新冠病毒大分子藥物面臨兩個最主要的挑戰。
首先要清楚新冠病毒是否有細胞和細胞間的傳播，是否可以避開受體結合進入細胞。以HIV病毒為例，它存在的細胞間傳播會妨礙大分子藥物的作用效率。根據以往研究，新冠病毒存在利用糖類分子進行細胞間擴散的概率，但是這個概率不大。
其次要確認新冠病毒是否存在抗體依賴的病毒感染增強（ADE）效應。ADE效應在登革熱病毒感染中表現突出。存在ADE效應時，當第二次感染，尤其是和第一次感染的病毒株不一樣時，其症狀會更嚴重。
“我們目前不知道新冠病毒是否存在這種ADE效應。”李文輝說，“不過對SARS病毒和MERS病毒研究發現，S蛋白的低親和力抗體雖可介導病毒進入免疫細胞，但病毒並不能發生活躍複製，最終只發生‘流產感染’。”他表示，研究新冠病毒是否存在ADE效應，將為抗體治療和疫苗研發提供重要依據。
《中國科學報》 (2020-03-19 第1版 要聞)
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