在3月19日發佈的最新訪談中，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）主編Eric Rubin和責任編輯Lindsey Baden討論了大家非常關心的新冠肺炎（covid-19）可能的藥物療法，比如克力芝（洛匹那韋-利托那韋）、ACE抑制劑和ARB、非甾體類藥物、糖皮質激素、羥氯喹和IL-6抑制劑，並強調在大規模使用這些藥物之前，一定要經過臨床研究的驗證。
Morrisey：
在過去的幾周內，我們已經多次談到了針對covid-19的支持性治療，因此我今天想問一問支持性治療到底意味著什麼，然後想了解一下可能出現的更有針對性的治療方法有哪些。
讓我們從當前已經發生的事情開始，對於因“發熱、咳嗽和呼吸急促”到醫院就診的患者，適宜的處理措施有哪些？
Rubin：
我們一直都在強調，良好的支持治療非常重要。對於呼吸急促的患者，這意味著您要採取與對任何肺炎患者類似的干預，包括吸氧，必要時使用呼吸機。關於無創輔助通氣及其在造成院內感染方面，確實存在一些問題。Lindsey，您可能想對此發表評論。
Baden：
您的意見很正確。我們需要認真考慮這種病原體的潛在生物學特性以及院內感染的風險。我們知道這些病毒寄居在上呼吸道和鼻咽中，因此正壓通氣可能會導致病毒顆粒形成氣溶膠或傳播到周圍環境中；目前正在對這一問題進行積極研究以降低院內感染風險。我們不知道到底發生了什麼，但這確實是一個問題。我們負責感染控制的同事正在全方位地努力，以減輕這一風險，直到我們獲得更好的數據。
但是我認為還需要考慮的另一件事是，當有人患病毒性肺炎時，我們可能擔心是covid-19，但實際上我們並不知道確切的診斷。我認為，確保診斷正確是良好支持治療的一部分；我們要確認患者不是流感或社區獲得性肺炎，因為後兩種疾病需要採取適當的針對性療法。
因此，明確診斷至關重要，然後一旦診斷為covid-19，就要按照Eric所說的那樣，適當給氧。
Rubin：
當然，正如我們在之前的訪談中提到的那樣，目前檢測方法仍然未能廣泛供應，而且獲得檢測結果的速度還不夠快。但今天我們不會進一步討論檢測方法。
我認為您提出了一個很好的觀點——我們沒有立即可用的covid-19檢測試劑，所以我們需要對能夠檢測的其他病原體進行檢測。
Morrisey：
除了支持性治療之外，我們還聽說有很多治療方法實際上對covid-19可能有效。我們能討論一下其中的一部分療法嗎？我們首先討論抗病毒藥物。我知道有些人已經接受過此類藥物治療。我們能從中瞭解到什麼？
Rubin：
我們今天發表了第一項判斷療效的重要的隨機對照試驗。Lindsey，也許你想討論一下這個話題。
Baden：
當新疫情暴發時，針對特定病原體治療的臨床研究是一個巨大挑戰。在埃博拉疫情暴發時，我們就面臨了這一挑戰。在這種情況下，考慮到醫護人員所處的條件，他們無法系統地判斷哪種療法有效，因此全面判斷一種新療法是否有效是非常困難的。
特別值得注意的是，covid-19或SARS-CoV-2在1月初出現時，我們的中國同事在病毒鑑定出來後的幾天之內便挺身而出，設計了一項試驗，系統地觀察克力芝（洛匹那韋-利托那韋）對治療covid-19是否有價值。他們能如此迅速地開展這項研究，這相當了不起。
在這種情況下，他們做出了艱難的選擇。這是一項開放標籤試驗，不是安慰劑對照試驗，但這是可以理解的；
要考慮到兼顧治療患者和努力推動科學認知這一現實。他們的研究結果顯示，在主要終點以及病毒載量降低方面，目前洛匹那韋-利托那韋的療效尚不明確。然而，這項研究規模很小，數據也很有意思；要更好地確定這些藥物對這種病毒的潛在應用價值，還需要做更多的工作。Rubin：
您認為在武漢疫情暴發之初的那種情況下完成這項研究讓人印象深刻，對此我表示贊同。
在洛匹那韋-利托那韋應用方面，它為我們提供了哪些指導呢？我認為該項試驗有一些亮點。洛匹那韋-利托那韋治療組的死亡人數較少，但該療法對病毒載量沒有影響令人擔憂：由於這兩種藥物是直接作用的抗病毒藥物，病毒載量理應下降，但兩組的病毒載量幾乎相同。
病毒載量未能下降的原因有很多種，其中很多原因與藥物的藥理學有關。
我們無法確切知道這些藥物能否出現在呼吸道分泌物中，或者它們在抗病毒方面並不是那麼有效，還有可能至少在那些組織中可能不是很有效。不過，我同意做更多的研究；但是，這肯定不是目前首先要做的事情。
Baden：
但是，Eric，正如您所知道的那樣，我認為這是一個真正的挑戰。我們有患者。我們面臨的誘惑是採用所有可能有用的方法治療他們。而且我認為這些數據向我們展示了系統研究的重要性；系統性臨床研究能夠更好地判斷我們希望有效的方法或者我們認為應該有效的方法，是否真正有效。也許選擇不同的藥物劑量或在疾病的不同階段給藥，洛匹那韋-利托那韋可能有效。
但是這些數據告訴我們，在這種特定情況下，它並沒有帶給我們所有人所希望的療效。我認為，對我們這個領域而言，理解系統性研究的重要性至關重要，由此我們可以實事求是地找到有效的方法，然後切實投入資源以擴大用藥規模。
Morrisey：
你們的對話給我指出了另外一個提問的方向。現在關於藥物可能會調節病毒的ACE2受體的爭議頗多。ACE抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）在治療covid-19方面，或相反地，在增加疾病易感性方面發揮了哪些作用，不知您們有何觀點？
Rubin：
這提出了一個普遍性的問題，即人們可以提出什麼樣的治療建議。當前，越來越多的醫療機構和專業組織為臨床醫生提供了指南。雖然指南確實很有幫助，但是僅在沒有其他任何資料的情況下，給出一些關於如何治療的建議是非常有用的。您必須看到，在許多情況下推動指南制定的數據確實很有限，或者在某些情況下完全沒有數據。
具體談到ACE抑制劑和ARB ，目前有一些理論上的探討。但是理論上的探討得出了相反的結論：有些人認為這些藥物可能會促進病毒進入人體，而另一些人提出的理由則表明它可能會阻礙病毒進入人體。沒有堅實的數據，很難知道該怎麼做。
這些藥物非常有用，許多患者服用這些藥物控制高血壓或治療心力衰竭；記住這一點很重要。因此，根據這些相互矛盾的臨床前證據停藥有點危險。Lindsey，你同意嗎？
Baden：
我認為理清這個問題非常複雜；因為理論上推測，這類藥物，尤其是ARB，可能通過阻斷受體而帶來收益；或通過改變該通路，由此對刺激該通路的敏感性升高，從而導致發病的風險升高。這些理論上的爭議有一定的體外數據，但是這些藥物在臨床上實際發揮哪些用很難了解。
我認為，對我們來說很重要的是，不要隨意更改患者的治療藥物，如果我們不斷更換降壓藥或其他目前尚不瞭解的藥物，還會帶來其他潛在的不良後果。目前許多組織的指南建議患者繼續原先的治療方案，直到我們獲得更好的數據來指導我們的思路。
Rubin：
現在，就這些藥物的特定情況而言，我們很有可能得到的證據將是非隨機對照試驗的數據。這很可能是觀察性數據，證據強度不高。儘管如此，這將是我們所能得到的證據，我認為收集這些信息非常重要。
Baden：
Eric，我們沿著這一思路討論，其實非甾體類藥物使用也存在爭議。這些藥物是否會導致服藥的患者病情更容易惡化，還是能減輕患者的症狀和不適？在這一點上，這些數據也是推測性的，它在我們的學界中引發了很多爭議。我們需要流行病學和其他數據來探索並明確我們應該做什麼。
Morrisey：
皮質類固醇和其他抗炎藥的使用是否存在爭議？情況如何？
Baden：
我認為您從非常重要的角度提出了問題，也就是病毒什麼時候造成損害，機體的異常反應何時導致損害，對此必須進行深入的研究。但在很多情況下，看起來疾病可劃分為兩個階段，或者說在病程後期病情加重，常常引起呼吸衰竭，患者需要氣管插管以及重症監護治療。最新的觀察結果之一便是抗炎藥物可能有一定的療效。有人建議給予皮質類固醇激素治療，但是皮質類固醇激素的問題在於它還有許多其他副作用。
糖皮質激素治療獲益的證據非常有限，實際上，它在SARS-1的治療中可能就有害，因此這是一個複雜的評估。但目前的觀點是，除非在ICU的治療中有其他原因需要使用皮質類固醇激素，否則該藥可能無濟於事。
Rubin：
我還要補充一點，關於類固醇激素治療感染性疾病有個流行的說法，即只要患者正在接受有效的抗病原體藥物治療，在多數情況下，類固醇激素通常認為是安全的。現在，對於covid-19，我們當然還沒有此類藥物，這意味著該病毒將繼續複製。如果您看一下在武漢開展的Kaletra研究，很顯然，患者在很長一段時間內仍持續排出病毒。在某些情況下，最危重的患者在數週內病毒持續複製。我們應該記住，如果患者接受類固醇激素治療，病毒的複製量可能會增加，從而可能傷害該患者。
Baden：
我同意你的觀點，Eric。我認為，在疾病後期，尤其是危重患者，炎症級聯反應的一部分便是IL-6水平常常很高，並且一些人正在嘗試採用IL-6阻滯劑作為減輕異常免疫反應的方法。這是一個研究的熱點領域，我們需要更多的研究；但這是一種很有前景的方法，對於病情加重的患者，需要明確如何最好地干預這一過程。
Morrisey：
有人提出羥氯喹可以改變細胞對病毒的吸收。羥氯喹治療covid-19的證據是什麼？
Rubin：
和我們正在討論的多種藥物一樣，個別患者和病例系列已經採用羥氯喹進行治療。但是，很難從這些結果判斷它是否有效。我想再次指出，這種個案治療的結果需要驗證。
但是，按照這個思路，我想指出一個重要的信息，實際上，目前Lindsey和我在回答您所提的幾乎每一個問題時，我們並不知道答案。當您一無所知時，您必須找到正確的答案。現在，不幸的是，在美國和歐洲，我們正身處重大疫情日益嚴重的時期，這意味著將會出現很多病例。
這也意味著我們有機會提出和回答許多類似的問題，並在疫情持續期間找到治療患者的最好的方法。這對於羥氯喹之類的藥物或者其他任何一種納入考察範圍的抗病毒藥物都是一個很好的研究機會，即便單中心的研究也很有價值。我認為這些研究不必追求完美，正如我們剛剛發表的武漢研究那樣。我們不必花費一年的時間來設計試驗方案，無需準備匹配的安慰劑，也無需制定龐大的隨機化策略。
我認為我們會盡力而為，並努力找到答案。我並不是鼓勵人們開展低質量的研究。我認為我們現在就可以實施實效性研究，沒有它，我們將無法獲得其中部分問題的答案。
Baden：
怎樣贊同Eric的評論都不過分。正如我們在洛匹那韋-利托那韋研究中所看到的那樣，這些藥物並不總是完全按照我們期望的方式起作用。因此，我們需要開展實效性研究，以找出應用這些藥物的最佳方法，確定正確的給藥劑量、給藥的病程時機、顯示療效的適當條件，以便我們瞭解哪些方法有效，然後才能真正地推廣這些治療策略。
我認為對於羥氯喹、瑞德西韋以及人們提議的各種治療方法或藥物，其高質量數據非常有限。我們需要高質量的數據來真正指導我們的治療，並剋制我們想為每一例患者嘗試每一種療法的願望；我們需要意識到並非所有藥物都有效，並且我們需要弄清楚藥物的起效方式和起效時間，以便我們的患者能夠真正受益。
版權信息 本文由《NEJM醫學前沿》編輯部負責翻譯、編寫或約稿。對於源自NEJM集團旗下英文產品的翻譯和編寫文章，內容請以英文原版為準。中譯全文以及所含圖表等，由馬薩諸塞州醫學會NEJM集團獨家授權。如需轉載，請聯繫[email protected]。未經授權的翻譯是侵權行為，版權方保留追究法律責任的權利。
請讀者持續關注《NEJM醫學前沿》官網，APP和微信。
閱讀更多 NEJM醫學前沿 的文章
