在瑞德西韋（remdesivir）被美國食藥監局（FDA）授予孤兒藥資格（Orphan Drug Designation）兩天後，事件又迎來新的反轉。
美國時間 3 月 25 日，，美國吉利德科學公司（下稱吉利德公司）向美國FDA提出申請，要求撤銷瑞德西韋治療COVID-19的孤兒藥資格，並承諾放棄所有與該資格相關的優惠權益。
美國FDA官網顯示，對於此次孤兒藥認定，目前FDA已經暫停授予。
今年3月初，吉利德公司向FDA尋求瑞德西韋作為COVID-19潛在療法的孤兒藥資格。3月24日，美國食品藥品監督管理局網站顯示，吉利德公司開發的在研抗病毒藥物瑞德西韋被授予孤兒藥資格，其適應證一欄註明的正是新冠病毒引起的疾病。
走向大眾視野的“瑞德西韋”
從專業領域走向大眾視野，瑞德西韋的“走紅”，源於一篇發表在國外醫學專業期刊上的文章。
2020年1月底，《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了一篇題為《首例美國2019新型冠狀病毒》的文章。該文指出，美國首例新冠肺炎確診病例經住院治療一週後，情況未見好轉。第7天晚上，該名患者接受了一種尚未獲批的抗病毒藥物“瑞德西韋”的靜脈輸注；第8天，其臨床症狀明顯改善，不再需要吸氧，氧飽和度恢復到了94%-96%；2月6日，該名患者痊癒。
一石激起千層浪。在新冠肺炎尚無特效藥的情況下，這一消息無疑為人們帶來了一絲希望和曙光。
事實上，瑞德西韋並非專為此次新冠肺炎疫情而研發。瑞德西韋是由吉利德公司研發的一種新型抗病毒藥物。早在2006年，美國科學家發現，該藥可顯著抑制SARS病毒活性。此後，吉利德科學又發現，該藥可抑制多種病毒活性，包括一度在非洲肆虐的埃博拉病毒等。
根據上海市公共衛生臨床中心刊發的《武器！面對新型肺炎，我們並非束手無策——2019新型冠狀病毒的抗病毒治療選擇》一文介紹，從目前的研究數據來看，瑞德西韋可能是最具潛力的抗新型冠狀病毒藥物。不過，關於瑞德西韋在人體內的安全性和有效性，還沒有相關研究。
最新消息顯示，2月5日，在科技部、國家衛健委、國家藥監局等多部門支持下，抗病毒藥物瑞德西韋已完成臨床試驗的註冊審批工作，第一批病例入組工作也已就位。2月6日，首批新冠肺炎重症患者已接受用藥。目前，瑞德西韋在全球範圍內尚未批准上市。
孤兒藥認證再生變數
3 月 24 日，美國FDA網站顯示，吉利德公司開發的在研抗病毒藥物瑞德西韋被授予孤兒藥資格。
孤兒藥是針對罕見病而言的藥品，在美國罕見病是指患病人數小於20萬人的疾病。
按照美國相關法律法規，獲得孤兒藥認定後，瑞德西韋的上市審批也將加快，上市後還會享有獨佔美國市場7年、稅收優惠等利好。隨著這一認定出爐，圍繞當下疫情展開的藥物研發競爭和衝突也即將打響。
就在FDA授予瑞德西韋孤兒藥資格的兩天後，事情又發生了轉變。
3月26日，吉利德公司向美國FDA提出申請，要求撤銷瑞德西韋治療COVID-19的孤兒藥資格，並放棄所有與該資格相關的優惠權益。
吉利德公司表示，有信心即使在沒有孤兒藥資格的情況下，仍能保持瑞德西韋監管審評過程的加速完成。近日公司與監管機構的交流表明，與瑞德西韋治療COVID-19相關的申請和審評都將被加快。公司還表示“認識到COVID-19大流行病帶來的緊急公共衛生需求。公司正在以儘可能快的速度推進瑞德西韋的開發。”
雖然目前美國 COVID-19 病例數量低於 20 萬，但網絡上有些言論開始批評這一認定是對孤兒藥認定的濫用。
對此，北京市康達律師事務所李丹丹告訴健康界：“按照美國法律規定，FDA對於孤兒藥的認定有兩種方式，一種是FDA監管範圍內當下和預估20萬人；另一種是支出預估明顯不抵收益。FDA給予認定時，具體依據哪一條，暫時無法判定，因此是不是濫用，無法判斷。並且，關於孤兒藥資格的撤銷，可以申請撤回，也可由FDA自主撤回，法案中都有明確規定。所以吉利德公司考慮自主撤回，也是完全合理的。另外，需要明確的是，就算取得該資格，依然需要通過後續上市審批，只有上市審批獲得孤兒藥上市資格後，才能定論。”
而為何吉利德科學在兩天內就改變了注意呢？這便要從孤兒藥獲批後開始講起。
據瞭解，吉利德一向的產品定價策略是高高在上，其著名丙肝藥物索非布韋（Sovaldi）的一個療程費用高達 8.4 萬美元。尤其是，孤兒藥是針對罕見病的，一向以昂貴聞名，這就更引起人們擔心，一旦瑞德西韋通過臨床測試被證明治療新冠肺炎有效，其高昂價格會讓患者望而卻步。這無法不讓人懷疑吉利德趁火打劫、發國難財的出發點。
據《紐約時報》報道，多家非政府組織寫信給吉利德全球首席執行官丹尼爾 • 奧戴（Daniel O’Day）說，吉利德的做法是鑽了法律空子，是對政府鼓勵罕見病治療研究政策的濫用。
據美國調查新聞網站 “攔截”（The Intercept）引述“知識生態國際” 負責人詹姆斯 · 樂福（James Love）看法稱，《孤兒藥法案》是針對罕見病的法案，但目前新冠肺炎卻不是罕見病，而是一種可能讓一半美國人口感染的傳染病。“知識生態國際”是一家位於美國華盛頓的非營利性機構。
詹姆斯 · 樂福說，這很荒謬，當一切供不應求時，瑞德西韋在大流行中卻化身為孤兒藥。
“攔截”文章認為，定位成孤兒藥可給吉利德公司帶來豐厚的利益，而後者與特朗普應對疫情的團隊有密切聯繫。比如白宮新冠病毒工作組成員喬·格羅根（Joe Grogan）曾經為吉利德公司工作，其在 2016 年的薪水和獎金超過 80 萬美元，並在2011年到2017年為吉利德公司遊說藥品定價問題。另一方面，實際上即使沒有孤兒藥認定，瑞德西韋一旦在後續顯示出確切的臨床證據進行提交上市，FDA也可通過“緊急授權”的形式（Emergency use authorizations，EUA）極速批准瑞德西韋上市。在新冠疫情暴發後，FDA已經通過EUA形式批准了多款病毒檢測產品上市，“緊急授權”形式下的審批時間被大大縮短了。不過目前瑞德西韋的相關臨床試驗結果依然尚未出爐。
不是孤兒藥也能快速審批
吉利德在聲明中表示，該公司認識到新冠肺炎大流行帶來的緊急公共衛生需求，正在加快瑞德西韋的開發進程。
孤兒藥本是吉利德的節省成本並加快藥物審批的捷徑。孤兒藥的審批有多種照顧。研發過程中 50% 臨床試驗費用可以申請稅款抵扣，在註冊審評階段免除行政審評費用，還有眾多相關基金為臨床研究提供支持，以及藥物上市後針對所批准適應症為期 7 年的市場獨佔期，即 7 年內任何藥廠不得仿製該藥物用於在獲批適應症領域進行治療。孤兒藥上市後，其報銷支付體系也會更受重視。
吉利德在聲明中稱，該公司將放棄孤兒藥相關的利益。同時指出，公司有信心在沒有孤兒藥資格的情況下，加快完成瑞德西韋審評過程。
吉利德在聲明中提到，孤兒藥的資格會讓瑞德西韋免於上市前的兒科用藥研究，而這個過程將花費長達 210 天的時間。不過，吉利德表示，近日吉利德與監管機構的交流表明，瑞德西韋治療新冠肺炎相關的申請和審評都將加速進行。
曾長期擔任美國 FDA 新藥審評員的思路迪醫藥首席執行官龔兆龍告訴 DeepTech，因為 FDA 對公共衛生危機用藥的審批優先級非常高，吉利德撤銷孤兒藥認定並不會影響加快審批，那麼兒科研究耽誤的時間就不再是問題了。
公民組織全球藥品准入項目的主任彼得 · 梅巴杜克（Peter Maybarduk）則對紐約時報稱，吉利德不應該一開始就希望跳過兒科研究的步驟，人們應該知曉瑞德西韋對兒童的影響是否與成人有區別。
CMO企業會從中獲益？
目前，吉利德公司正在進展6項臨床試驗，評估瑞德西韋治療COVID-19患者的療效。其中，在中國進行的兩項臨床試驗有望在4月份獲得結果。
在國內，瑞德西韋前途未卜，但國內藥企已經你追我趕地掀起了仿製潮。
2月12日，博瑞醫藥宣佈已完成對瑞德西韋原料藥及製劑的研發，並已經批量生產。
該公司還表示，疫情期間，主要優先提供給國家醫療機構治病救人，對新冠肺炎患者的供應也是通過捐贈等方式。
2月15日，海南海藥也宣佈完成了瑞德西韋原料藥及製劑工藝研發，已經進行中試生產，可批量生產50mg、100mg兩種劑型，並已具備年產350萬支的規模化生產能力。
幾乎同時，物產中大也在互動平臺上透露，其控股子公司江蘇科本藥業有限公司的“抗新型冠狀病毒肺炎特效藥瑞德西韋10T/製劑1000萬支”項目，已於2020年2月6日獲得江蘇省啟東市北新鎮人民政府備案通過。
可以看出，企業的行動都很迅速。但值得玩味的是，前不久，上述三家企業和董秘都因違規披露等問題，遭到了證監部門的通報批評或收到警示函。業內人士認為，這種蹭熱點的本質，是源於對國家專利強制許可的期待。
專利強制許可，是當與公共健康相關的重大災難發生的時候，藥品生產企業可以申請免除專利限制，由國家授權仿製。2005年、2006年，羅氏就迫於強制生產許可的壓力，將旗下抗病毒藥物達菲（奧司他韋）的生產銷售授權給上海醫藥和東陽光藥。一舉成就了可威（磷酸奧司他韋）年銷20億元的市場。
雖然此次瑞德西韋獲得孤兒藥認定是在美國，面對公共健康事件也有強制許可的潛在可能。但隨著吉利德公司宣佈放棄權益，國內企業對於專利強制許可的這一期待也將破滅。
除了博瑞醫藥、物產中大、海南海藥等日前被傳出在仿製瑞德西韋。此外，永太科技曾表示，無論是為吉利德公司還是為國內藥廠在專利許可下的生產，均有能力快速提供瑞德西韋中間體產品。同時，永太科技表示與吉利德公司正在積極洽談合作事宜，尚未簽署相關協議，合作的達成尚存在不確定性。
雖然吉利德公司未透露合作方，但從吉利德科學願意將原料藥及生產工藝提供給合作方來看，也不排除是國內這類已具備仿製能力的公司及與其有過長期合作的企業。
值得注意的是，博騰股份與吉利德科學一直存在長期合作。並且，吉利德科學是博騰股份核心客戶。上個月，博騰股份發佈公告稱已收到瑞德西韋的中間體訂單確認函件。博騰股份表示將密切關注瑞德西韋的中國臨床試驗進程，並積極與吉利德科學團隊做好溝通協調，做好全方位的準備。
在不授權專利的情況下，吉利德科學極有可能與提供CMO服務的企業合作，而這也是跨國藥企的一貫操作。
來源：健康界、DeepTech深科技
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